不同寻常的肝损伤，到底是什么疾病迷惑了消化科医生？

　　仅供医学专业人士阅读参考

　　持续性发热、血细胞减少、肝脾肿大需警惕！

　　当临床上遇见肝损伤时，我们首先想到的就是病毒性肝炎导致的，或者是药物引起的肝损伤，那么当我们遇到特殊的肝损伤患者，应该如何思考呢？下面我们来看看这个病例！

　　病例摘要：不明原因的肝损伤

　　患者，男，44岁，因纳差、双下肢水肿2周入院。

　　▌经一系列检查，初步诊断：

　　1、肝损伤查因；

　　2、球蛋白升高、颈部淋巴结肿大、脾大查因；

　　3、慢性胆囊炎并胆囊多发结石；

　　4、脂肪肝；

　　5、十二指肠球部溃疡；

　　6、慢性支气管炎；

　　7、糜烂性胃炎。

　　▌详细病史及辅助检查：

　　现病史：2周前患者无明显诱因自觉纳差，伴咽痛，咳嗽，无明显咳痰、发热，伴双下肢水肿，至当地医院就诊，查肝功示：白蛋白20g/L，球蛋白60g/L，总胆红素50μmol/L，谷丙转氨酶（ALT）417U/L，谷草转氨酶（ALT）292U/L，为求进一步诊治，遂至我院门诊就诊。

　　门诊查肝功提示肝损伤，胃镜示“十二指肠球部溃疡，糜烂性胃炎”，门诊以“肝损害查因“收住院。病程中无厌油、乏力、黄疸、皮肤瘙痒、消瘦等不良症状，发病以来，患者精神软，饮食、睡眠差，小便正常，体重近期未监测。

　　既往史：近3月来反复咽痛、咳嗽，外院间断使用“阿莫西林、头孢类”抗生素以及药片（具体不详），躯干、双下肢皮疹未予进一步诊治。

　　入院查体：一般情况差，慢性病容，眼睑水肿，全身皮肤黏膜无黄染，无瘀点瘀斑，未见肝掌及蜘蛛痣，左颌下、左腹股沟可触及肿大淋巴结，双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿啰音，心率92次/分，未闻及杂音。

　　腹平坦，未见胃肠型及蠕动波，未见腹壁静脉曲张，腹软，全腹无明显压痛，无反跳痛，肝未触及，左肋下缘2横指处可触及肿大脾脏，质软，无压痛，肠鸣活跃4-5次/分。躯干、双下肢见散在丘疹，压之不褪色，双下肢重度水肿。

　　11月23日：肝炎谱、自免肝谱、抗核抗体谱阴性。巨细胞病毒-DNA＜500kb，EB-DNA3.06x106kb。

　　肝功能：ALT265μmol/L，AST322μmol/L，总胆红素（TB）39.2μmol/L，结合胆红素（CB）32.9μmol/L，球蛋白54.8g/L，凝血酶原活动度（PTA）68.3%，纤维蛋白原1.13μg/L，白细胞（WBC）16.2x109，淋巴细胞77.2%，淋巴细胞绝对值12.5x109，C反应蛋白（CRP）12μg/L，降钙素原（PCT）0.1μg/l。

　　感染指标升高，进一步排查了感染病灶，完善了腹部B超、胸腹CT。

　　腹部B超：胆囊结石伴胆囊壁增厚，轻度脂肪肝。

　　胸腹CT：（1）支气管炎，左肺下叶结节，左肺上叶舌段、左肺中叶内侧段散在条索影，左下房、左心室大，双侧腋窝淋巴结显示。（2）脂肪肝，胆囊结石。（3）双侧腋窝淋巴结显示。

　　进一步完善了浅表淋巴结B超：双侧颈部淋巴结肿大，右侧较大者2.1cmx0.8cm，双腹股沟淋巴结肿大，右侧较大者1.2cmx0.6cm。外周血淋巴比例升高，完善了血涂片提示淋巴比例升高，达73%，未见异型淋巴细胞。第二次血涂片，见异型淋巴细胞2%。

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　　造成患者肝损伤的原因到底是什么？让我们来一一排查。

　　病因排查一波三折

　　▌无发热，EB病毒感染自限性

　　入院进行了病因排查，考虑到患者肝损伤，肝炎谱、自免肝阴性，入院血常规、降钙素原、超敏蛋白等感染指标升高，完善相关检查。

　　

　　图1 病因排查

　　查找感染源，腹部B超提示：胆囊结石，结合腹部CT未见胆道梗阻，胸部CT提示支气管炎，双肺无渗出，考虑患者无发热、咳痰症状，EB病毒感染自限性，未予抗病毒治疗。

　　然而，常规保肝治疗后，患者肝功能无明显改善。

　　▌出现高热，存在EB病毒感染

　　入院第6天出现高热，体温39.8℃，真菌实验阴性、血培养未检出病原体，非噬肝病毒谱EB-DNA3.06x106kb阳性，患者发热、肝损伤并脾大，考虑慢性活动性EB病毒感染可能。

　　进一步完善EB抗体谱：衣壳抗原IgA阳性，衣壳抗原IgG阳性，高亲和力衣壳抗原IgG阳性，早期抗原IgG弱阳性，核抗原IgG阳性，提示EB病毒既往感染，近期复制活跃，初步诊断考虑慢性EB病毒感染相关肝损伤。

　　▌反复高热，骨髓活检可见嗜血细胞

　　保肝治疗1周，肝功能改善不明显，住院期间反复高热，体温波动在38℃-39.3℃之间。

　　外周血淋巴细胞绝对值增加，完善2次血涂片，见异型淋巴细胞2%，结合肝损伤、脾大表现，噬血细胞综合征待排。

　　免疫球蛋白异常升高，进一步完善了免疫球蛋白电泳，γ-球蛋白毛细管电泳40.3%↑，白蛋白毛细管电泳41.6%↓，在血清免疫固定电泳中发现寡克隆条带，血Kappa轻链8.02g/L（2.1ULN），血Lamda轻链2.78g/L（1.14ULN），血清游离Kappa轻链69.78mg/L（3.59ULN），血清游离lambda轻链83.45mg/L（3.17ULN），尿游离Kappa轻链992.50mg/L（65ULN），血清游离lambda轻链175mg/L（17.32ULN），血清IgG29.54g/L（1.8ULN），骨髓瘤、白血病待排。

　　2021-12-3日骨髓穿刺报告显示：粒系增生活跃，以早期阶段细胞为主，可见异型淋巴细胞，红系、巨核系增生活跃，外周血小板分布无明显增减，浆细胞易见，组织细胞及吞噬细胞可见。

　　

　　图2 骨髓穿刺报告

　　骨髓活检示：增生活跃骨髓象，淋巴细胞比例升高，嗜血细胞占2.4%，免疫组化示：T淋巴细胞增多，可见组织细胞及嗜血细胞。

　　骨髓流式细胞学分析：淋巴细胞占33.69%，主要为免疫表型异常NK细胞（24.95%），CD45弱表达细胞、粒细胞、单核细胞未见明显异常。

　　12月11日：铁蛋白1500ng/mL（4.63-204），血清铁27.18ng/mL，甘油三酯1.92μmol/L。

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　　诊断考虑：1、嗜血细胞活化（NK细胞白血病？EB病毒感染？淋巴瘤？）；2、慢性活动性EB病毒感染。

　　确诊病因，药物治疗又遇难题

　　回顾患者用药史，3个月内曾服用阿莫西林、头孢、药片（具体不详），用药3月内出现纳差及非特异性症状，RUCAM评分3分，药物性肝病可能性小。

　　结合患者发病前3月内反复乏力、纳差、咽痛、咳嗽，肌肉酸痛，且非噬肝病毒EB-DNA阳性，故诊断考虑慢性活动性EB感染相关噬血细胞综合征。

　　▌方案一：

　　给予更昔洛韦抗病毒，地塞米松40mg/qd、依托泊苷抑制炎症反应诱导缓解，患者仍反复发热，肝功能改善不明显，血红蛋白持续性下降。

　　表1 肝功能和血红蛋白

　　

　　▌方案二：

　　医院远程会诊示：1、噬血细胞活化；2、活动性EB病毒感染；3、侵袭性NK细胞白血病待排，建议完善嗜血基因、NK细胞活性、可溶性白细胞介索-2受体（SCD25）活性、NK细胞白血病相关基因。

　　更换DEP（脂质体多柔比星、VP-16和甲泼尼龙联合化疗方案）+培门冬酰胺酶治疗。

　　与家属沟通病情，家属拒绝进一步诊治。自动出院至当地市医院住院治疗，电话回访目前仍有发热，肝功能改善不明显。

　　什么是噬血细胞综合征？它为何会导致肝损伤呢？让我们一起来看看吧~

　　了解噬血细胞综合征

　　噬血细胞综合征（HLH）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，是一类原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。

　　临床表现：持续发热，肝脾肿大、全血细胞减少及骨髓、肝、脾、淋巴组织发现嗜血现象为主要特征。

　　主要分为原发性和继发性。

　　1.原发性多为染色体隐性遗传病。目前已知的相关基因有12种。

　　2.继发性多由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制产生一系列反应性病变。

　　①感染性（最多见）：包括病毒、细菌、真菌、原虫等感染，其中病毒感染是最常见的诱因。

　　②肿瘤相关：包括血液系统肿瘤，可见于淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，也见于少数实体瘤：胚胎细胞肿瘤、胸腺瘤、消化系统肿瘤等；

　　③巨噬细胞活化综合征（MAS）：是HLH的另一种表现形式。其中全身性青少年特发性关节炎（sJIA）最多见，SLE及A0SD也易并发。

　　④其它类型HLH：包括妊娠、药物、器官、造血干细胞移植等。

　　▌诊断标准（符合以下两条中的一条即可诊断）：

　　1.分子诊断符合HLH：相关基因包括：如PRF1、UNCI3D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2DIA、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等发现病理性突变；

　　2.符合以下8条指标中的5条：

　　①发热体温＞38.5℃，持续＞7d；

　　②脾大；

　　③血细胞减少（累及外周血两系或三系），血红蛋白＜90g/L，血小板＜100x109/L，中性粒细胞＜1.0 X 109/L且非骨髓造血功能减低所致；

　　④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症，三酰甘油＞3mmol/L或高于同年龄的3个标准差、纤维蛋白原＜1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；

　　⑤在骨髓脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；

　　⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L；

　　⑦NK细胞活性降低或缺如；

　　⑧SCD25升高。

　　▌治疗

　　HLH治疗包括诱导缓解治疗及病因治疗。前者以控制炎症为主，后者在于纠正患者的免疫缺陷因素。

　　诱导治疗包括：地塞米松、依托泊苷、环孢素等，对于合并中枢神经系统患者，还可行鞘内注射甲氨蝶呤及地塞米松治疗。近些年来，异基因造血干细胞移植也证明有一定的疗效，但多适用于难治性、复发的、高侵袭性淋巴瘤相关的HLH。

　　HLH治疗还应加强对症支持治疗，积极预防感染、补充免疫球蛋白、防止粒细胞减少或缺乏，纠正血小板减低，预防血凝异常导致的自发性出血及多脏器衰竭等并发症。

　　总结：

　　HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，及时发现疑似病例，提前预防和治疗也尤为重要。当患者出现持续性发热，血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的严重肝功能损伤时应怀疑HLH的可能。

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　　参考文献：

　　[1]噬血细胞综合征中国专家联盟,中华医学会儿科学分会血液学组.噬血细胞综合征诊治中国专家共识[J].中华医学杂志,2018,98(2):91-95。

　　[2]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会消化病学分会,等.药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)[J].中华全科医师杂志,2020,19(10):868-875。

　　本文首发：医学界消化肝病频道

　　本文作者：陈徐佳

　　本文审核：杨卫生 景德镇市第二人民医院副主任医师

　　责任编辑：文嘉欣

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