振奋人心：阿尔兹海默症迎来18年来首个新药，FDA批准aducanumab上市

　　2021年6月7日，FDA宣布加速审批渤健的单抗药物aducanumab上市，用于治疗阿尔兹海默症源性轻度认知障碍（MCI）及轻度阿尔兹海默症。这是自2003年以来，FDA批准的首个阿尔兹海默症治疗新药，也是首个能阻止疾病进展的药物。

　　在2003年之前，FDA批准了5款治疗阿尔兹海默症的药物，但这些药物都只能缓症状，不能阻止阿尔兹海默症进展。

　　阿尔兹海默症

　　阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

　　目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。

　　令人遗憾的是，阿尔兹海默症的病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，主流观点认为病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积造成神经元大量死亡。

　　然而，近年来靶向这两个靶点的阿尔兹海默症药物临床试验纷纷折戟，在整个新药研发领域，或许没有哪个能像阿尔兹海默症领域一样跌宕起伏、扣人心弦。

　　而这其中最跌宕起伏的非渤健和卫材研发的阿兹海默病候选药物aducanumab 莫属了。

　　起死回生、大起大落

　　2007年11月，渤健从Neurimmune公司引进了用于治疗早期阿尔兹海默症的单抗候选药物aducanumab，该单抗药物能够有选择性地与阿尔兹海默症患者大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积结合，然后通过激活免疫系统，清除大脑中的Aβ沉积蛋白。

　　从2017年10月还是，渤健和卫材在全球范围内合作开展了该单抗药物的开发和商业化。

　　然而，2019年3月21日，渤健宣布终止aducanumab的两项代号为ENGAGE和EMERGE的全球III期临床试验研究，独立委员会评估其很可能难以达到预期疗效。此消息一出，渤健股价大跌27%，市值缩水150亿美元。

　　万万没想到的是，2019年10月22日，渤健宣布其医学数据统计师在分析了更大的数据集之后，发现aducanumab相比于安慰剂有明显效果。于是重新向FDA提交《生物制剂许可证申请》（BLA）申请。受此消息影响，渤健股价暴涨40%。

　　然而，这还没完。

　　2020年11月6日，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会针对渤健重新申请中，大多数成员投票反对。

　　2021年4月，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会的三名成员——Caleb Alexander、Scott Emerson和Aaron Kesselheim在 JAMA期刊发表文章抨击aducanumab，称渤健这是先射箭，后画靶子。

　　经历了起死回生的aducanumab至此仍然前途未卜，外界对于FDA是否会批准渤健和卫材研发的阿兹海默症候选药物aducanumab仍充满疑问，这也让其成为2021年最受关注的药物研发故事（之一）。

　　18年来FDA批准的首个阿尔兹海默症新药

　　而就在美国当地时间6月7日，FDA宣布加速批准渤健公司开发的aducanumab治疗阿尔茨海默症患者。aducanumab也成为自2003年以来获批用于阿尔茨海默症的首个新型疗法。

　　失败与希望共存

　　2020年9月，罗氏公司旗下的基因泰克与其合作伙伴AC Immune公司联合宣布，其在研的靶向Tau淀粉样蛋白的抗体药物Semorinemab在2期临床试验中错过主要终点及两个次要终点，该结果公布当天，AC Immune公司股价大跌42%。这项失败被FiercePharma评为2020年世界十大失败临床研究。

　　2021年3月13日，礼来公司在国际四大医学期刊之首的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Donanemab in Early Alzheimer’s Disease的2期临床试验论文。

　　礼来公司开发的靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的Donanemab单抗药物在2期临床试验中达到主要终点，患者大脑内的β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积得到了有效清除。

　　Donanemab是礼来公司开发的一种单克隆抗体，能够靶向结合N端第2位焦谷氨酸化修饰的β-淀粉样蛋白（Aβ），从而快速、完全清除淀粉样蛋白沉积。

　　这项257例阿尔兹海默症患者参与的2期临床试验，有131例接受礼来公司开发的Donanemab单抗治疗，剩余126例接受安慰剂治疗，治疗时间为72周。

　　试验结果表明，患者大脑内的β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积得到了有效清除，Donanemab单抗达到了其主要终点，认知和日常功能方面，这些有症状的早期阿尔茨海默氏病患者的认知和日常功能的综合量度（iADRS）下降速度减缓了32%。

　　总体来说，在早期阿尔茨海默氏病患者中，Donanemab单抗治疗能够显著减缓患者认知和日常功能衰退，尽管次要终点结果好坏参半。

　　虽然，阿尔兹海默症领域频频失败，但现在科学家们正从这些失败中找到了新的希望。

　　参考资料：

　　https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2100708?query=featured_home

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