抗击HER2青年说丨HER2阳性复发转移乳腺癌一线治疗

　　

　　张会强 主治医师

　　解放军总医院肿瘤医学部

　　HER2阳性乳腺癌接受有效抗HER2靶向治疗后，可以提高疗效、延长生存。近年来得益于抗HER2靶向药物进入国家医保目录且价格大幅度降低，药物的可及性显著提高，HER2阳性复发转移乳腺癌的治疗格局也发生着改变。

　　CSCO BC指南遵循“基于循证、兼顾可及”的原则形成了具有中国特色的指南。指南建议：应充分告知所有HER2阳性乳腺癌患者及时接受抗HER2靶向治疗的获益及必要性。针对HER2阳性晚期乳腺癌患者的解救治疗，指南在分层方面划分为“未用过曲妥珠单抗（H）或曾用曲妥珠单抗但符合再使用”和“曲妥珠单抗治疗失败”的分层。本文主要重点介绍HER2阳性复发转移乳腺癌的一线抗HER2靶向治疗。

　　一、未曾接受曲妥珠单抗（H）治疗

　　未经曲妥珠单抗治疗的患者，即：新发Ⅳ期，或既往只接受过化疗。

　　CSCO BC指南Ⅰ级推荐为THP方案（紫杉类+H+帕妥珠单抗）和TXH方案（紫杉类+卡培他滨+H）（均为1A类证据）；Ⅱ级推荐为H联合其他化疗药物（紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨等），在H联合化疗的基础上将既往Ⅲ级推荐的吡咯替尼+卡培他滨改为Ⅱ级推荐（2A类证据）；Ⅲ级推荐为H+帕妥珠单抗+其他化疗（2B类证据）。

　　抗HER2药物曲妥珠单抗的临床应用，改变了乳腺癌的诊治模式，大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，是乳腺癌靶向治疗的重要突破。

　　指南注释中基于相关研究的证据基础明确指出：对于既往未使用过曲妥珠单抗的患者，治疗应该是首选曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者既往治疗及身体情况选择合理的治疗方案。

　　基于H0648g和M77001研究证实，在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗，能够显著提高无病进展生存期（PFS）和总生存（OS），确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在一线标准治疗的地位。

　　CHAT研究证实，对于能够耐受联合化疗的患者，曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西他赛效果更好，尤其适用于考虑维持治疗的患者。

　　CLEOPATRA研究证实，多西他赛联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向治疗较多西他赛联合曲妥珠单抗单靶治疗可明显延长PFS和OS。这项研究奠定了曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗一线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的地位。

　　吡咯替尼Ⅱ期研究，纳入了部分既往未使用过曲妥珠单抗的患者，结果显示吡咯替尼联合卡培他滨相比拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长PFS；其中既往未接受过曲妥珠单抗治疗的亚组吡咯替尼组同样显著改善PFS。因此专家组同意对于既往曲妥珠单抗未失败的患者也可以考虑应用吡咯替尼联合卡培他滨解救治疗。吡咯替尼正是在其II期研究和PHENIX、PHOEBE两大III期研究临床数据的支持下，从III级推荐（2B级）调整为II级推荐（2A级），表明专家组认同吡咯替尼无论在曲妥珠单抗经治或未经治的患者人群中均疗效显著。Ⅲ级推荐为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+其他化疗（2B）。Ⅲ级推荐尽管没有非常强的循证证据，但是有着Ⅱ期研究报告结果作为佐证。

　　二、曾接受曲妥珠单抗治疗但符合再使用的患者

　　曾接受曲妥珠单抗治疗但解救治疗符合曲妥珠单抗再使用的患者，即：新辅助治疗使用曲妥珠单抗并证实有效的患者、辅助治疗使用曲妥珠单抗且停药一年以上的患者；当然晚期解救治疗阶段已使用曲妥珠单抗获益、并非因疾病进展因素而停药的患者也是符合再使用的。上述情况的治疗，指南推荐与未使用过曲妥珠单抗的治疗方法一致。

　　由于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和吡咯替尼均进入国家大病医保目录，价格的大幅度降低显著降低了患者的经济负担，使 HER2 阳性乳腺癌患者靶向治疗的可及性显著提高，改变了以往新药昂贵和可及性差的局面，惠及了更多的患者。疾病的治疗模式需要兼顾医疗规范、产品可及、政策支撑和经济保障。

　　正是基于此，我国HER2阳性乳腺癌整体的治疗格局发生了显著改变，CSCO BC指南将THP（紫杉类+H+帕妥珠单抗）双靶向治疗列为HER2阳性复发转移乳腺癌患者的Ⅰ级推荐。同时，TXH（紫杉类+卡培他滨+ H）因其价格及疗效同样作为I级推荐。

　　HOPES研究中，伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗既往未接受曲妥株单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌，比单用长春瑞滨显著延长PFS。

　　此外，相关临床研究结果显示，在我国获批上市的曲妥珠单抗生物类似药与曲妥珠单抗具有同样的临床效应。生物类似药在上市时受到严格的法规监管，需要提供完整的证实相似性的药学和临床试验等数据，因此在临床实践中可以作为符合适应症的抗HER2单抗的药物选择。

　　2021年新版CSCO BC指南已将生物类似药写入了抗HER2治疗中，并新增生物类似药的章节。复发转移阶段抗HER2单抗即“H”，除了曲妥珠单抗之外，新增加了伊尼妥单抗以及国产的曲妥珠单抗生物类似药。它的应用在一定程度上提高了药品的可及性、增加了临床的治疗选择、节约医疗成本，可以在真实世界中积累更多上市后的临床数据，惠及更多患者。

　　此外，指南中也指出：临床中需要根据患者既往用药情况、激素受体状态、身体状况选择合适的靶向联合治疗方案。其中，对于HR 阳性的HER2阳性复发转移性乳腺癌，优先考虑抗HER2药物联合化疗，部分不适合化疗或进展缓慢的患者也可考虑联合内分泌治疗；抗HER2靶向联合化疗达到疾病控制的激素受体阳性的患者停止化疗后可考虑使用抗HER2药物联合内分泌维持治疗；接受靶向治疗联合化疗或内分泌治疗的患者应尽量延续有效可接受的治疗疗程，当化疗不可耐受时可考虑保留靶向进行维持治疗；HER2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的脑转移局部治疗后，应继续抗HER2靶向治疗，可考虑继续使用原靶向治疗方案，必要时可更换为TKI药物；指南专家组鼓励患者积极参与科学设计的临床研究，同时支持临床工作者积极开展HER2阳性乳腺癌真实世界研究以帮助解决目前临床中难以随机的科学问题。

　　CSCO 指南做为临床医生的“口袋书”为日常临床工作带来很大的便利，并持续推动了乳腺癌规范化诊疗的进步。依据指南HER2阳性复发转移乳腺癌患者的一线靶向治疗需根据前期的曲妥珠单抗使用情况及获益情况综合评估来决定。

　　作者|解放军总医院肿瘤医学部 张会强