癌症治疗：抗癌神药PD-1抗体年度盘点

　　毫无疑问，PD-1和PD-L1抗体是这几年肿瘤治疗领域最耀眼的“抗癌神药”，没有之一。从2014年上市开始，它们就以超级黑马的姿态横扫各种肿瘤会议，也陆续获批了多种肿瘤适应症，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌和膀胱癌;同时在肝癌、胃癌、结直肠癌和其他肿瘤的也有很好的临床数据，获批仅仅是时间问题。

　　据海外医疗品牌瑞可优统计，目前全球有超过800个临床试验在探索PD-1抗体的抗肿瘤效果，这无疑是史上最盛大的抗肿瘤盛宴。

　　今天，为大家盘点一下2016年PD-1和PD-L1抗体药物的这些事儿。

　　1、PD-1抗体战胜化疗，成为PD-L1阳性肺癌患者首选药物

　　这应该是16年最重要的进展了，PD-1抗体药物终于跻身肺癌一线治疗。

　　10月24号，默沙东宣布重磅新闻：FDA已经批准我们的PD-1抗体Keytruda用于PD-L1高表达(大于50%)的肺癌患者的一线治疗。

　　这是PD-1抗体药物第一次成功冲击肿瘤一线治疗，意味着对于PD-L1强阳性的晚期肺癌患者来说，一线治疗可以直接使用Keytruda，副作用小，有效率高，活的时间长。不过，不包括EGFR突变和ALK融合的患者，这些带有突变的患者还是乖乖的继续使用靶向药。

　　具体的临床数据如下：

　　悲催的是，BMS的PD-1抗体药物Opdivo在肺癌一线治疗中失败：对于PD-L1阳性的患者来说，使用Opdivo跟化疗相比在无进展生存期方面没有任何的优势，反而有劣势，Opdivo的PFS是4.2个月，化疗的是5.9个月;中位生存期也几乎没有优势，Opdivo是14.,2个月，化疗是13.2个月。

　　不过，这些临床数据并不能说明Keytruda一定要比Opdivo好。患者朋友可能更优先选择Keytruda，毕竟Keytruda成功了，Opdivo失败了，为什么要冒险呢?

　　2、罗氏的PD-L1抗体Tecentriq获批上市

　　史上第一个PD-L1抗体终于获批，包括膀胱癌和非小细胞肺癌的适应症。

　　膀胱癌

　　5月19号，基于一个非常好的二期临床数据，FDA在批准了罗氏的PD-L1抗体Tecentriq用于铂类化疗失败或者进展的晚期膀胱癌。这个二期临床的数据如下：PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观缓解率是8%，中位生存期是6.5个月;而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别是26%和11.4。同时批准的还有PD-L1的伴随诊断试剂盒SP142。

　　这是第一个获批的PD-L1抗体药物，意味着肿瘤患者可以有更多的选择。不过，这里有一个重要问题：对于PD-1抗体Keytruda或者Opdivo耐药或者无效的患者，使用Tecentriq是否会有效果，完全没有数据支撑。菠菜研究PD-1抗体这么久，也想不出来一个合理的理论推导，咚咚菜园子的萝卜、冬瓜和土豆一起讨论也没有一个所以然，我们也咨询过国外的医生和科学家，大家都表示没有数据支撑。所以，这个就得视患者自身的条件和可选的治疗方案来定了，没有办法就只能试试了。

　　非小细胞肺癌

　　10月18号，罗氏制药宣布：基于一项1225名患者参与的三期临床试验OAK和287名患者参与的二期临床试验POPLAR ，FDA已经批准我们的抗癌新药Tecentriq(又叫Atezolizumab)用于铂类药物治疗后疾病进展以及接受EGFR或ALK靶向药物治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。

　　在OAK研究中，研究人员一共招募1225名晚期肺癌患者参，包括部分EGFR和ALK突变之后靶向药耐药的肺癌患者，随机接受PD-L1抗体Tecentriq或者多西他赛治疗。最后的临床数据显示：Tecentriq治疗的中位生存期为13.8个月，化疗的中位生存期为9.6个月，副作用更小。也就是说晚期非小肺癌患者使用Tecentriq比使用多西他赛活的更长，活得舒服。具体的生存期数据如下：

　　在POPLAR研究中，287名铂类耐药晚期非小肺癌患者随机接受PD-L1抗体Tecentriq或者多西他赛治疗。最后的临床数据显示：Tecentriq治疗的中位生存期为12.6个月，化疗的中位生存期为9.7个月，副作用也更小。也就是说晚期非小肺癌患者使用Tecentriq比使用多西他赛活的更长，活得舒服。具体的生存期数据如下：

　　除了膀胱癌和非小细胞肺癌，Tecentriq在其他的肿瘤中也有不错的数据，期待Tecentriq可以给更多的患者带来福音。

　　3、PD-1抗体联合治疗——有效率就是高

　　PD-1抗体的的优势在于给了很多无药可用的晚期癌症患者一个希望，但是针对大部分实体瘤，单药使用PD-1或者PD-L1抗体的有效率只有20%左右，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题。

　　一个最简单的想法就是联合治疗。抗击小癌就像打架，一个人打不过那就多找几个帮手呗，团战要比单枪匹马获胜的概率大一些，毛主席也说过人多力量大。所以，现在有不少探索PD-1/PD-L1抗体和靶向、化疗等治疗手段联合治疗的临床数据。

　　关于联合治疗，我们希望大家谨慎对待。首先，这些临床试验大部分都是药厂推动的，大都是一些随机和盲目的联合，并没有太多的理论支撑，失败的概率不小，毒副作用也都是未知的，比如某药厂刚好有个什么抗癌药，他们就想看看是否和PD-1抗体联合的有效率会更好;其次，国内的患者和医生对PD-1抗体的单药的临床经验就很少，联合起来的副作用一般来看会更大，患者也必须要考虑安全性;最后，有些联合治疗已经被证明可能有问题，比如临床试验已经发现PD-1抗体联合帕唑帕尼的肝损伤副作用必须注意。

　　PD-1抗体联合CTLA-4抗体用于恶性黑色素瘤

　　16年4月(AACR)年会的最新数据显示：PD-1抗体联合CTLA-4抗体的联合治疗组的有效率达到了61%，而单药CTLA-4抗体治疗组的有效率只有11%，差了6倍!

　　温馨提示：CTLA-4抗体Yervoy是目前FDA唯一批准的可以和PD-1抗体联合使用的药物，针对的也是晚期的黑色素瘤，不过根据国外的临床数据和国内的患者反馈，这两种药物联合的副作用一般比单用要大，联合直接建议患者谨慎评估。

　　PD-1抗体联合CTLA-4抗体用于肺癌

　　16年6月的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合CTLA-4抗体Yervoy二线治疗非小细胞肺癌的临床数据，招募45名联合治疗的患者的数据，总的有效率是24%，疾病控制率是64%;PD-1抗体Opdivo单用或者联合CTLA-4抗体Yervoy用于小细胞肺癌，三个分组有效率最高为31%。

　　12月5号， BMS公司在世界肺癌大会公布了一个重要的临床数据：对于没有化疗过的晚期非小细胞肺癌患者，采用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂比单用PD-1抑制剂的效果好很多，包括有效率、无进展生存期和中位生存期，尤其是PD-L1阳性的患者，有效率高达92%。

　　PD-1抗体联合化疗在肺癌中的临床数据

　　10月，《柳叶刀》杂志公布了一个由123名没有化疗过的晚期非鳞非小细胞肺癌患者参与的临床试验数据：PD-1抗体Keytruda联合化疗的有效率达到了55%，而单用化疗的有效率只有29%。

　　16年6月的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非小细胞肺癌的临床数据，招募25名患者，有效率在50%左右。

　　PD-1抗体联合溶瘤病毒治疗恶黑

　　溶瘤病毒是一种可以特异的在感染肿瘤细胞并且裂解它们的病毒药物。目前FDA已经批准了安进公司的溶瘤病毒产品T-Vec，针对的是首次手术后复发的黑色素瘤患者。

　　从作用机理上讲，溶瘤病毒裂解肿瘤细胞会释放抗原，进而激发免疫反应。这时候如果联合PD-1或者CTLA-4抗体这类可以增强免疫反应的药物或许更能让患者受益。基于这种原理，科学家们开始探索这两种神奇药物的联合使用。

　　16年的ASCO年会公布了T-Vec联合PD-1抗体Keytruda的一期临床数据：招募21名3B或者4期的恶黑患者，要求患者有可以进行T-Vec瘤内注射的病灶，没有接受过系统治疗，不能有脑转移。经过半年的随访，客观反反应率是57%(未确认)，肿瘤完全消失的比例是24%(未确认)。

　　PD-1抗体联合IDO抑制剂

　　16年10月欧洲肿瘤学大会公布的临床数据显示，62例病人，包括恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤等，在使用PD-1联合IDO抑制剂Epacadostat后，19例初治的恶性黑色素瘤病人，4例完全缓解，7例部分缓解，3例疾病稳定;总的客观有效率：58%，疾病控制率74%。

　　PD-1抗体联合靶向药-有效率就是高

　　16年10月份的欧洲肿瘤学大会公布了部分靶向药和PD-1抗体联合的临床数据，都是招募人数很少的一期临床数据。PD-1联合靶向治疗的有效率真的好高：PD-1抗体Opdivo联合卡博替尼，疾病控制率71%;PD-1抗体Keytruda联合阿西替尼，疾病控制率88%;PD-1抗体Keytruda联合E7080的13位患者，甚至实现了100%的疾病控制，这些数据更让我们期待明年的惊喜。

　　4、开疆拓土：PD-1抗体针对更多肿瘤类型的临床数据

　　PD-1抗体对于胃肠道肿瘤、肝癌、头颈癌和其他小癌种的部分数据也值得关注。

　　消化道肿瘤

　　胃肠道肿瘤是最常见的消化道恶性肿瘤。据统计，在中国，胃癌的发病率占第二位，死亡率居第一位;结肠癌发病率占第三位，死亡率居第四位。胃肠肿瘤一线化疗或者靶向治疗失败之后，二线的治疗选择非常的有限，有效率也很低。其实，很多晚期胃肠道肿瘤的患者处于无药可用或者不断化疗的轮回，直到身体不能承受。

　　11月10号，BMS宣传：在一个由很多胃癌患者参与的大型3期临床试验中，使用PD-1抗体Opdivo治疗可以让患者活得更长，具体的为临床数据我们择期发布。

　　对于肠癌，2015年和2016年的ASCO年会都发现，MSI-H类型的肠癌患者使用PD-1抗体的有效率很高;而非MSI-H类型的肠癌患者有效率很低。MSI有望成为肠癌患者使用PD-1之前必须检测的指标。

　　头颈部鳞癌

　　2016年4月份的AACR公布了大型临床试验的数据：361例其他治疗失败的晚期头颈部鳞癌的患者使用Opdivo对比化疗，结果显示PD-1抗体将死亡风险降低了30%，平均的生存期从5.1个月提高到了7.5个月，延长了2.4个月!PD-1抗体组的1年生存率为36%，对照组只有16.6%，生存概率翻了一倍多!

　　11月，BMS公司宣布：FDA批准PD-1抗体Opdivo用于治疗晚期复发的头颈鳞癌患者;这个临床数据显示晚期头颈鳞癌患者使用Opdivo比使用一般化疗方案的生存期长，生活质量也高。

　　肝癌

　　我国是肝癌大国，不过肝癌的相关药物却少之又少。目前，对于晚期肝癌患者来说，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗靶向等全身治疗为主。FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美，三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%(安慰剂组是1%，多吉美可以翻倍)，中位生存期10.7个月[1](安慰剂7.9个月)。

　　16年9月11号，国际肝癌协会会议公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对晚期肝癌的最新数据：在一个由214名晚期肝癌患者参与的临床试验中，单药使用Opdivo可以使35名患者的肿瘤缩小至少30%，有效率16%，包括2名患者肿瘤完全消失;可以使另外的111名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达68%;6个月生存率82.5%，9个月生存率70.8%。

　　鉴于PD-1抗体在早期临床的效果这么好，BMS组织了一个大型的全球多中心三期临床试验，预计2017年5月份有初步数据公布

　　膀胱癌

　　16年6月，百时美施贵宝(BMS)公司宣布：鉴于PD-1抗体Opdivo在膀胱癌中的临床数据不错，FDA决定授予Opdivo在膀胱癌中的突破性药物地位，针对的是含铂化疗失败之后的膀胱癌患者。初期临床显示有效率24.4%。而BMS的老对手默沙东最近宣布：Keytruda在一个542名晚期膀胱癌患者参与的临床试验中战胜了化疗。

　　肉瘤

　　16年6月份的ASCO大会上，研究者发表了默沙东的PD-1抗体(Keytruda)针对多种肉瘤的II期临床试验的中期研究结果(SARC-028)，对参与试验的7个肉瘤亚组进行分析显示：PD-1抗体对去分化脂肪肉瘤和未分化多形性肉瘤肿瘤的有效率大概在33%，展现出了良好的应用前景。

　　5、新奇发现

　　光治疗还不行，还要预防复发!

　　欧洲的ESMO年会公布了PD-1抗体Opdivo用于早期肺癌新辅助治疗的一期临床：招募了20位Ⅰ/ⅢA期的非小细胞肺癌患者使用Opdivo进行新辅助治疗，根据一些特定的评估指标，研究人员认为接近40%的患者的肿瘤都是有病理性退缩的，就是对患者是有好处。

　　对于手术之后防止复发，FDA已经在2015年批准了CTLA-4抗体Yervoy用于恶黑术后防复发，同时，PD-1抗体Opdivo也在进行恶黑术后防复发的探索。