我国阿尔兹海默病新药上市，媒体欢腾一片，我认为更值得庆贺的是它！

　　作者：宏哥 来源于医殇微信公众号

　　今天，国家药品监督管理局有条件批准了上海绿谷制药有限公司治疗阿尔茨海默病新药——九期一（甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。九期一通过优先审评审批程序在中国大陆的上市为全球首次上市，填补了这一领域17年无新药上市的空白。

　　

　　此消息一发布，各路媒体大唱赞歌。

　　

　　但是似乎媒体们都有些忘记了或者说是忽略了国家药监局是有条件批准上市这个说法。

　　那么为什么国家药监局是有条件上市呢？这里我从几个方面说一下我了解的情况。

　　阿尔兹海默病科普

　　阿尔茨海默症俗称老年痴呆症，一旦患病，人的记忆力、思维判断能力等会像被脑海中的“橡皮擦”慢慢擦去。它也是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。

　　据国际阿尔茨海默症协会统计，目前全球约有4800万患者，每3秒钟还将增加一个新病例，到2050年，这个数字预计将达到1.5亿左右。随着人口逐渐老龄化，阿尔茨海默症的危害越发显现。我国阿尔茨海默病患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。从1906年医生AloisAlzheimer第一次对该病例进行报道，就以此命名该病。经过几十年的研究，发现阿尔茨海默氏病(AD)的发病机制与Aβ淀粉样蛋白沉积、tau蛋白神经纤维缠结、神经炎性机制学说、神经血管受损学说、氧化应激等密切。

　　迄今为止，人们还不能明确阿尔茨海默病(AD)的病因和病机，导致新药研发的失败率接近百分之百。

　　阿尔兹海默的药物

　　目前，阿尔兹海默症AD药物只能改善患者症状，还不能达到治疗效果。根据改善的对象，大致有以下三类：

　　

　　此外，抗氧化药物、抗炎药物、雌激素、降糖、降脂类药物等也备受关注————然而，针对AD的药物研发和临床试验尚未有真正的突破。

　　自2000年以来，已有近400种治疗阿尔茨海默症的药物进入人体试验阶段——但只有5种被FDA批准使用，且它们都只能轻微缓解症状。这五种药物分别是：

　　

　　其中有4个是乙酰胆碱酯酶抑制剂——即改善认知症状药物，美金刚——这已经是人类发现和研究阿兹海默症的112年以来最成熟有效的药物了。

　　数天前，美国百健与其合作伙伴日本卫材也向FDA申请阿尔兹海默的治疗药物“aducanumab”的上市许可。而这也是在今年3月因为该药临床研究结果被出具了无效性分析，认为其达到预期效果可能性很低之后，两家公司依然有些不死心，更改了临床试验计划之后，发现对临床试验结果影响非常巨大，这才挽救了一个可能被错杀的药物。

　　而在这之前，全球各大医药公司，如罗氏、强生还有等，多年以来投入巨资进行研究所作的总结：包括中国在内的医药公司总共研发了1140多种药物，如图所示，近70%毫无进展或者被迫终止，能进入III期临床的仅仅只有3%，最终成功上市的仅仅只有1%！至于研发失败打水漂的数千亿美金那就更不用说了。

　　而即使是这1%上市的药物，也不能治愈病情，而仅仅只能缓解症状。

　　GV-971的理论基础

　　

　　中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷等研究团队在《杂志上发表了Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression，揭示了GV-971抑制的作用机理。

　　研究发现，在浸润的阿尔茨海默症小鼠模型中，肠道微生物群的生态失调是各种外周免疫细胞浸润脑部所必需的。随着阿尔茨海默症的进展，小鼠体内肠道菌群发生了显著改变。肠道菌群的变化引起了苯丙氨酸和异亮氨酸在外周血内的积累，其刺激Th1的分化和增殖，并向脑部侵润，同时活化了脑内M1型小胶质细胞，导致了神经炎症的发生，最终产生认知功能障碍。

　　研究团队又比较了轻度认知障碍阿尔茨海默症患者和对应年龄段的健康人血液中苯丙氨酸、异亮氨酸、Th1、M1小胶质细胞等含量的差别，结果发现轻度认知障碍的患者苯丙氨酸和异亮氨酸水平和Th1细胞含量比例较健康人均明显升高。而GV-971可以通过调节氨基酸代谢来抑制神经炎症。其通过重塑肠道菌群平衡，降低相关代谢产物苯丙氨酸和异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗的效果。

　　药物临床试验结果

　　去年10月25日，在第11届国际阿尔茨海默症临床试验大会上，GV-971首次在全球披露GV-971三期临床数据。治疗36周能明显改善阿尔茨海默症认知功能障碍，疗效显著。不良事件发生率与安慰剂非常相似，安全性好。该研究为36周、随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，818例患者随机入组，接受GV-971 450 mg每日2次口服治疗。受试者年龄在50-85岁，MMSE量表评分在11-26分，MRI显示内侧颞叶萎缩视觉评定量表（MTA）不大于2级，脑白质病变Fazekas量表小于3级，直径大于2 cm的梗死灶不多于2个，在关键脑区无梗死灶，符合轻度至中度阿尔茨海默症的临床诊断标准。

　　主要疗效指标为认知功能评价量表ADAS-cog12治疗36周相对于安慰剂组与基线变化的组间差异；

　　次要疗效指标为治疗36周临床医生面谈的印象变化量表CIBIC-plus和日常生活能力ADCS-ADL量表及精神行为问卷NPI相对于基线变化的组间差异。

　　安全性评价指标包括不良事件、实验室检查、生命体征、心电图和体格检查等。

　　三期临床研究结果显示， GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，ADAS-cog12量表平均改善值为2.54，具有极其显著的统计学意义（p<0.0001）。在疾病严重程度偏重的亚组中（MMSE量表评分在11-14）疗效尤为显著，与安慰剂组相比，ADAS-cog12量表平均改善值为4.55。GV-971对次要疗效指标 CIBIC-plus具有明显改善趋势（p=0.059）；但对ADCS-ADL量表和NPI问卷尚未观察到统计学意义。GV-971组和安慰剂组相比，其不良事件或严重不良事件的发生率无显著统计学差异，GV-971安全性好，耐受性强。

　　应该理性看待本次药品临床试验结果

　　前面就说了，阿尔茨海默病的发病机制到目前为止尚未完全搞清楚，疾病的发生发展的机制通常都是非常复杂的，基础研究的可能性那只是代表着可能性，在基础研究的可能性基础上进行药物研发当然是可以的，不过依然得需要是骡子是马得拿出来遛遛。

　　目前阿尔兹海默病的临床试验的疗效观察可能不是这样好定的，主要是主观性评价为主，而这个主观性评价的方法就是用各种表，例如ADAS-cog12量表，CIBIC-plus，ADCS-ADL量表和NPI问卷等来搞，那么这些评价量表是怎样的呢？

　　以ADAS-cog12量表为例，它是一个总分70分的量表，会让患者回忆或辨识一些词汇等测试，其他人员观察他的反应并给出打分，很多的量表与被试者的教育程度还有一定相关性，所有的量表测试都是带有主观性的测试，并非实验室验血或者影像学的检查等客观性的测试。

　　GV-971的试验结果就是对四个量表中其中一个观察到有统计学意义，而这个统计学意义如果说变化值其实是不大的2.5-4.5的变化，相对总分70分来说，这种变化值的确是不会如我们想象中的有翻天覆地的变化。

　　但是按照新闻发布会的解释，多奈哌齐的评分变化也不大，但我们这个药比它好点。当然目前上市的药品也的确是没有对阿尔兹海默病的治疗有颠覆性的作用。

　　那么GV-971到底能在治疗起到多大作用呢？目前观察到的临床试验的结果，我只好说它目前能预料到的结果好点也就是稍微改善点认知功能，逆转或者有颠覆性疗效估计有困难。

　　但即使是我说的好点的疗效也得有证据支持，目前800人的临床试验，几个主要评价量表里只有1个是有明显统计学意义的，还不能说这个药就肯定是完全有效的，所以需要更大规模的临床观察与设计良好的试验来进行更多的统计才能确认。

　　而我估计这也是国家药监局有条件批准上市的重要原因，请注意是有条件哦。而在公告里，国家药监局也说了，上市后要完善药理机制，完善长期安全性、有效性研究。从这方面来看，如果上市后的相关研究结果不理想可能还会该药还会有变数。

　　两个值得庆贺的地方，我认为不在药品

　　这份公告，这是我第一个觉得更值得庆贺的点：作为国家药监局，一个国家的药品监督机构，在新药品是否上市上既要兼顾患者需求，又要对一个新药的上市给予了专业监管机构应该给予的关注。

　　本次有条件批准上市即体现了国家药监局的专业性也体现了对于患者的临床需求的灵活性。我期望国家药监局能在该药上市后能对该药的临床试验数据继续予以关注，如数据良好，也给出客观评价，如果数据不好，该撤的也得撤掉。

　　现在的国家药监局相比很多年之前那个万种新药“过关”的国家药监局，那进步真的不是一点点了。

　　而我第二个觉得应该庆贺的点是：据报道，该药能够成功上市，要得益于药品上市许可持有人制度的改革。

　　药品上市许可持有人制度(简称“MAH”)，通常指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业等主体，通过提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度。早在2016年6月，国务院印发《药品上市许可持有人制度试点方案》明确，上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互独立的主体。根据自身状况，上市许可持有人可以自行生产，也可以委托其他生产企业进行生产。这一政策的出台，无疑将大大加速中国新药研发的进度，可以直接大专院校、学术机构的临床研究成果转化成商业成果。

　　而这个制度的改革将促使中国的医疗行业能出现更多的机会，让研究成果更快更好的转化为商业成果，会让我国的医疗行业走的更快，这是值得庆贺的第二个地方。

　　至于众多媒体欢呼雀跃的什么17年来首款新批的阿尔茨海默病新药，说的感觉我们国家好像已经远远把老美等远远的甩到后面去的感觉，我不赞同。

　　科学就是科学，科学是需要证据支持的。我们的医药行业的研发基础还比较薄弱，目前这个新药品试验有好的地方，也有不尽如人意的地方，需要更多的临床观察，这是事实。

　　但是不管将来结果好坏，药品监管机构的进步有目共睹，机制的变化也产生了它该有的效果，相信在不远的将来，我们会在医疗行业里听到更多让国人高兴，自豪的信息的。