姜淑娟教授：新冠疫情常态化下，长效中和抗体有望为免疫力低下人群提供额外的防护

　　一款可用于新冠感染预防的药物。

　　新冠疫情在全球持续近3年时间，对人类的生命健康和日常生活造成了巨大的影响。在中国，随着大规模新冠疫苗接种、常态化核酸检测防控工作的开展，全国疫情总体上已经得到较好的控制，各地偶有局部散发疫情。据国家卫健委网站消息，9月19日，31个省 （自治区、直辖市） 和新疆生产建设兵团报告新增确诊病例152例 （境外输入48例，本土104例） ，新增无症状感染者637例 （境外输入112例，本土525例） ，疫情防控形势仍严峻复杂。

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　　不断变异的新冠病毒

　　对人类健康造成巨大威胁

　　新冠病毒属于β冠状病毒，通过表面刺突蛋白 （S蛋白） 与血管紧张素转换酶2 （ACE2） 作为受体介导膜融合入侵宿主细胞。感染过程中造成功能性ACE2水平下降，并通过影响肾素-血管紧张素系统 （RAS） 的平衡导致肺部损伤。在部分重症感染患者中，机体先天和适应性免疫机制的失衡而造成细胞因子风暴，可导致急性呼吸窘迫综合征 （ARDS） 及全身多器官功能脏器衰竭[1]。

　　新冠病毒是RNA病毒，其所有遗传信息都储存在RNA单链中。病毒在RNA复制过程中易出现错误，这就导致了新冠病毒在不断变异、进化[2]。从最初的D614G株，到2021年的德尔塔，再到2022年的奥密克戎及其变体，新冠病毒持续变异。目前，新冠病毒奥密克戎变异株BA.4、BA.5已成为全球主要流行株。根据《新型冠状病毒肺炎防控方案》 （第九版） ，奥密克戎变异株平均潜伏期缩短，多为2-4天，传播能力更强，传播速度更快，感染剂量更低，具有更强的免疫逃逸能力[3]。

　　而新冠病毒的不断演变也对疫情防控带来新的挑战，如何更好地预防新冠感染成为当前关注的热点话题，特别是对于存在免疫功能缺陷的人群，如：实体器官移植患者、血液肿瘤患者和使用免疫抑制剂治疗的患者人群等。这些人群往往存在疫苗接种的禁忌症，或疫苗接种后免疫应答不佳，因此面临着更高的新冠感染风险，且一旦感染后发展为重症和死亡的几率更高，免疫功能低下人群亟需除疫苗外更多的防护手段，而新冠中和抗体有望为此类人群提供额外的防护选择。

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　　单克隆抗体上市，

　　带来全新的新冠预防效果

　　新冠疫情全球大流行以来，为了研发出更好的抗病毒药物，全球学者进行了诸多探索，然而研发之路并不平坦。新冠领域的药物总体可分为三类：疫苗类药物、小分子药物和单克隆抗体药物。其中，新冠疫苗已经取得了阶段性成果，在全球疫情控制中起到了非常重要的作用。而小分子药物为新冠防治带来了突破，但随着新型新冠变异株的出现，部分小分子药物的有效性受到影响。

　　专门针对新冠病毒研发出的单克隆抗体药物可直接对人体提供被动免疫，防护新冠病毒感染。单克隆抗体药物具有多重优势，包括：通过注射给药的方式直接获得抗新冠病毒抗体；既可用于预防，亦可用于治疗；一次给药后迅速生成保护 （数小时内） ；长效单克隆抗体药物保护作用可持续数周至数月，可作为疫苗的补充手段，共同提供对新冠肺炎的防护。

　　据了解，美国食品药品监督管理局 （FDA） 紧急授权用于新冠单克隆中和抗体及组合包括Evusheld （替沙格韦单抗/西加韦单抗） 、Bamlanivimab/etesevimab、Casirivimab/imdevimab和Sotrovimab等。但随着新冠变异株的不断出现，由于对奥密克戎出现免疫逃逸，FDA已经陆续撤回对后三者的紧急使用授权，替沙格韦单抗/西加韦单抗是目前FDA唯一紧急授权用于暴露前预防新冠肺炎的抗体疗法。

　　此外，替沙格韦单抗/西加韦单抗已经于2022年3月在欧盟和英国获得上市许可，用于成年人和12岁以上青少年 （体重≥40kg） 的新冠病毒暴露前预防，5月在中国香港附条件获批，6月在海南博鳌乐城先行区获得特殊进口审批，并于8月30日获得日本厚生劳动省 （MHLW） 紧急使用的特殊批准，用于新冠保护前预防以及用于合并有严重SARS-COV-2感染风险，但无需辅助供氧的成人和青少年 （年龄≥12岁且体重≥40kg） 的治疗。另外，9月20日欧盟正式批准替沙格韦单抗/西加韦单抗用于无需辅助供氧、存在病情恶化为重症风险的成人和青少年 （年龄≥12岁且体重≥40kg） 新冠患者的治疗。

　　那么在众多的单克隆中和抗体及组合中，替沙格韦单抗/西加韦单抗为何能够脱颖而出呢？这与其创新的药物结构密切相关。作为一种鸡尾酒疗法，其由两种长效单克隆抗体替沙格韦单抗和西加韦单抗组成[4]。研发人员在新冠病毒感染后恢复期患者的B细胞中，分离出原始单克隆抗体，并筛选出高效价的两个IgG抗体 （COV2-2196和COV2-2130） ，然后通过对IgG的Fc段进行YTE和TM改造，成为替沙格韦单抗和西加韦单抗[5-9]。通过YTE改造，使抗体半衰期延长4倍，I期临床研究结果显示，单次给药即可提供长达12个月的有效保护；YTE改造还可以增加FcRn介导的转胞吞作用，使抗体最大程度的定位在上呼吸道黏膜。此外，通过TM改造，可以去除抗体的Fc效应，使抗体依赖性疾病增强效应 （ADE） 降至最低[4,8-14]。

　　

　　图1.替沙格韦单抗/西加韦单抗经YTE和TM修饰后，延长半衰期并减少Fc效应

　　新冠病毒是通过S蛋白的受体结合区域 （RBD） 与宿主细胞的ACE2结合，从而进入宿主细胞。而替沙格韦单抗/西加韦单抗可以同时靶向结合新冠病毒S蛋白的2个不同表位，使新冠病毒因无法与宿主细胞的ACE2受体结合而不能侵入宿主细胞，进而预防感染。并且，两种单抗的组合具有协同作用，较低剂量即可实现较强的中和抗体效能[5,15]。

　　此外，该疗法对于新冠病毒的重要变异体均能保持中和活性，包括奥密克戎变异株的既往和新的亚变体：BA.1（IC50=147-715 ng/mL）、BA.1.1 （IC50=1147-8090 ng/mL） 、BA.2 （IC50=8-35 ng/mL） 、BA.2.12.1 （IC50=18 ng/mL） 和BA.4/5 （IC50=40-65 ng/mL） [15-26]。在奥密克戎疫情期间，替沙格韦单抗/西加韦单抗可以保护已完成完整疫苗接种的免疫功能低下人群免受新冠肺炎[27-30]。

　　

　　图2.替沙格韦单抗/西加韦单抗对所有新冠病毒变异株都具有中和活性

　　PROVENT是替沙格韦单抗/西加韦单抗针对暴露前预防的III期随机、双盲、平行、安慰剂对照、多中心研究，入组对新冠疫苗反应不足或有新冠病毒高暴露风险的人群，共5197例，按2:1随机接受替沙格韦单抗/西加韦单抗或安慰剂 （生理盐水） 。

　　初步分析结果[31,32]发现，与安慰剂相比，该疗法将症状性新冠感染的相对风险降低76.7% （95%CI，46.0-90.0） 。中位随访6个月分析显示，与安慰剂相比，该疗法将症状性新冠感染的相对风险降低82.8% （95%CI，65.8-91.4） ，且持续防护作用至少达6个月。

　　表1.暴露前全分析集主要终点和关键支持性疗效分析结果

　　

　　初步安全性分析结果显示，替沙格韦单抗/西加韦单抗组和安慰剂组间的不良事件发生率相当，耐受性良好。两组分别有35.3%和34.2%的患者报告了至少一种不良事件 （不考虑因果关系） ，绝大多数为轻度到中度，主要包括头痛、疲乏和咳嗽。其中最常见的不良事件为超敏反应和注射部位反应，两组发生率分别为2.4%和2.1%。中位随访6个月时的安全性分析未发现新的特别关注的不良事件或非预期的长期安全性信号。

　　表2.安全性分析集不良事件

　　

　　目前，替沙格韦单抗/西加韦单抗已获得多部权威指南的推荐用于新冠暴露前预防，包括美国国立卫生研究院 （NIH） 指南[33]、美国传染病学会 （IDSA） 指南[34]和美国国立综合癌症网络 （NCCN） 指南[35]等，其中NCCN指南给出的使用建议为：预防性替沙格韦单抗/西加韦单抗疗法可推荐给免疫功能低下的患者，但不应替代新冠疫苗，患者仍需接种；患者在接受单克隆抗体疗法后无需延迟即可接种新冠疫苗；接受新冠疫苗至少两周后，可接受替沙格韦单抗/西加韦单抗。

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　　更多探索，替沙格韦单抗/

　　西加韦单抗有望用于新冠治疗

　　除了暴露前预防外，替沙格韦单抗/西加韦单抗在新冠治疗领域也进行了探索和布局，包括用于轻中度新冠肺炎治疗以及重度新冠肺炎治疗，并且已经在III期临床研究中显示出了应用潜力。

　　TACKLE是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究，旨在评估600mg肌注替沙格韦单抗/西加韦单抗与安慰剂相比用于轻中度新冠肺炎患者门诊治疗的安全性和有效性。主要疗效终点是截至第29天时的重症新冠肺炎或全因死亡的复合终点。

　　从2021年1月29日至2021年7月22日，研究共纳入1014例受试者，其中910例被随机分至替沙格韦单抗/西加韦单抗组 （n=456） 和安慰剂组 （生理盐水，n=454） 。

　　研究结果[36]显示，在症状出现7天内给药的受试者中，替沙格韦单抗/西加韦单抗组和安慰剂组的重症新冠肺炎或死亡发生率分别为4% （18例） 和9% （37例） ，该疗法使发生重症新冠肺炎或死亡的相对风险降低了50.5% （95%CI，14.6-71.3） 。此外，预设亚组分析发现，在症状出现5天内给药的受试者中，该疗法使发生重症新冠肺炎或死亡的相对风险降低66.9% （95%CI，31.1-84.1） ；在症状出现3天内给药的受试者中，发生重症新冠肺炎或死亡的相对风险降低88.0% （95%CI，9.4-98.4） 。安全性方面，两组不良事件发生率分别为29%和36%，绝大部分为轻中度。

　　

　　图3.TACKLE研究中Kaplan-Meier分析结果

　　TACKLE研究结果表明，替沙格韦单抗/西加韦单抗可以有效防止轻中度新冠肺炎进展至重症或死亡，且安全性良好，及早使用替沙格韦单抗/西加韦单抗治疗轻中度新冠肺炎可能带来更好的预后。

　　目前批准用于轻中度新冠肺炎患者治疗的药物还包括bebtelovimab、安巴韦单抗/罗米司韦单抗等，这些药物将成为临床上抗击新冠的“利器”，助力疫情防控。

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　　小结

　　总体来看，替沙格韦单抗/西加韦单抗具有用药方便、即刻起效、长效预防和防治并用的优势，并且对目前的奥密克戎变异株仍保持较好的中和活性。新冠疫苗已经为数以万计的人群提供了新冠保护作用，但对于不适合接种疫苗或通过接种疫苗难以产生足够抗体保护的人群，在现有防护措施下可能还需要额外防护。长效新冠中和抗体能够带来安全、有效的额外防护，在疫情常态化下，使这类人群免受新冠感染。与此同时，我们也期待替沙格韦单抗/西加韦单抗治疗新冠肺炎的更多数据出炉，从而为更多人群提供防治新选择。

　　专家简介

　　

　　姜淑娟教授

　　山东第一医科大学附属山东省立医院呼吸与危重症医学科主任医师

　　二级教授、博士生导师

　　山东省传染性呼吸疾病重点实验室主任

　　山东省医师协会呼吸医师分会主任委员

　　山东省医学会呼吸病学分会主任委员

　　中华医学会呼吸病学分会感染学组委员

　　中华医学会细菌耐药与防治分会委员

　　中国医师协会呼吸医师分会常委

　　中国医药协会慢性呼吸疾病专委会副主委

　　中国中药协会呼吸药物研究专委会副主委

　　中国研究型医院学会呼吸专业委员会常委

　　参考文献：

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　　作者：牛艳红

　　来源：医学界

　　校对：臧恒佳

　　责编：郑华菊

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