菲凡血液云课堂｜12月骨髓瘤文献精读工作坊

　　

　　导读

　　多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年人群。近年来，MM领域进展迅速，每月都会有大量学术成果产生。紧跟学术进展是临床医生的必修课，但血液科医生的日常工作忙碌，很难花大量时间将所有进展一一精读。

　　“菲凡血液云课堂——骨髓瘤文献精读工作坊”系列旨在通过对MM领域的优秀文献精读，了解MM精准诊治的前沿新知，探寻MM的优化诊疗策略，望为MM临床实践提供有价值的参考，改善MM患者的生存及预后。本期为您带来12月精选文章，整理细胞遗传学异常对新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）以及复发性MM患者的预后影响，以及风险评分模型对伴1q+NDMM治疗的指导意义的亮点内容，让我们一睹为快！

　　1、1q21获得/扩增在NDMM患者中的独立不良预后意义

　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36276097/? ?（IF=5.738）

　　精读要点

　　研究背景

　　1q21获得/扩增（1q21+）是MM中常见的异常核型，可在约30%-40%的NDMM患者中检出，在中国患者中比例更高。如果将1q21+列为不良预后因素之一，将大大增加NDMM患者中高危患者的比例。因此，1q21+的不良预后意义仍存在争议。

　　目前，荧光原位杂交（FISH）是最常用的检测方法，利用特殊的荧光素标记的DNA探针来检测异常细胞的百分比。由于对细胞遗传学认识的不断深入，有限的探针无法覆盖多种基因异常。

　　CytoScan技术分析了基因组核苷酸水平上的变异导致的DNA序列多态性，包括全基因组水平上的拷贝数变化。每条染色体的高分辨率检测可以发现目前技术分析无法识别的微小异常，促进FISH和CytoScan的补充和校正。

　　研究方法

　　回顾性分析2018年9月1日至2021年8月31日在苏州大学附属第一医院入组VRD登记研究的248例NDMM患者的临床资料。其中，135例（54.4%）患者通过FISH检测到1q21+。

　　本研究主要分析一般人群和各亚组的临床特征、治疗反应和预后，其中153例患者通过CytoScan对相关基因进行了比较。

　　研究结果

　　与未伴1q21+患者相比，伴1q21+患者更易发生贫血、低白蛋白血症、肾功能不全、乳酸脱氢酶（LDH）升高，R-ISS III期的比例更高，更易合并13q14-、t(4；14)、1p32-等其他细胞遗传学异常。

　　通过Cytoscan检测到的涉及CKS1B的1q21+患者，其复杂核型和异常拷贝数变化的比例更高，且均为中危或高危人群。

　　多因素分析显示，1q21+是NDMM的独立不良预后因素：无进展生存期（PFS）（HR=2.358，95%CI 1.286-4.324，P=0.006）、总生存期（OS）（HR=2.598，95%CI 1.050-6.425，P=0.039）。伴1q21+患者亚组的生存结局较差（PFS P=0.0133，OS P=0.0293）（图1）。

　　图1 伴/不伴1q21+患者生存结局

　　与伴1q21获得的患者相比，伴1q21扩增的患者PFS更短（24个月 VS 未达到，P=0.0403），但OS无显著差异（图2）。1q的比例对预后无影响。主克隆中的1q21+是影响预后的不利因素（PFS P=0.0172，OS P=0.1260）。

　　图2 伴1q21获得与1q21扩增患者生存结局

　　自体造血干细胞移植（ASCT）可有效提高伴1q21+患者的生存率（P

　　讨论

　　伴1q21+患者存在有临床意义的终末期器官损伤和较高的肿瘤负荷，1q21+是NDMM患者预后不良的独立高危细胞遗传学因素，≥4个拷贝数和主克隆位置与预后结果显著相关。

　　mSMART3.0（2018）首次将1q21+定义为高危细胞遗传学异常，并定义了“极高危MM”亚组，如双打击和三打击。

　　中国人群中1q21+检出率更高，可能与我国MM患者病程较长、且初诊时分期较晚的情况密切相关。

　　2、评估1q获得对NDMM患者预后影响的风险评分模型

　　

　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36309982/? ?（IF=13.265）

　　精读要点

　　研究背景

　　MM具有高度异质性，虽然新型药物的使用改善了部分患者的生存结局，但高危MM（HRMM）患者预后仍然较差。在NDMM风险分层系统中，细胞遗传学异常（CA）是最关键的不良预后因素之一。

　　1q获得（+1q）是MM患者中最常见的高危细胞遗传学异常（HRCA）。充分了解+1q的预后价值，从而更准确地区分具有不同结局的+1q患者意义重大。因此，研究者开发了一个风险评分模型，通过评估+1q对PFS和OS的影响，解决临床实践中+1q患者预后异质性的问题。

　　研究设计

　　本回顾性研究共筛选了在2009年11月27日至2019年11月20日期间于吉林大学第一医院、上海市静安区闸北中心医院、中国医学科学院北京协和医学院血液病医院就诊的1329例中国NDMM患者。

　　被纳入训练集的934例患者具有FISH细胞遗传学分析的基线信息，均包括+1q（定义为1q拷贝数≥3）、del（17p）和del（13q）；且一线诱导治疗药物均为新型药物，包括蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）、免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺）以及二者的联合方案。

　　验证集的人口统计学和临床数据来自于CoMMpass数据集，在1126例NDMM患者中筛选出726例通过FISH进行细胞遗传学（必须包含+1q）分析且接受新型药物治疗的患者，纳入本研究的验证集。

　　研究结果

　　+1q对NDMM患者生存期的影响

　　①在训练集中，中位随访44.1个月时，伴+1q患者的PFS（图3A）和OS（图3B）均低于未伴+1q的患者。

　　

　　图3 训练集伴+1q患者与未伴+1q患者的PFS、OS

　　②多变量Cox分析显示，+1q与疾病进展或死亡风险增加（HR 1.281，95%CI 1.052–1.561，P=0.014)显著相关。

　　③仅伴+1q患者的PFS（HR=1.39，95%CI 1.09–1.77，P=0.0081)和OS（HR=1.5，95%CI 1.12–2.01，P=0.0067)均显著低于未伴HRCA患者，而与伴其他HRCA的患者相似，结果支持+1q是MM诊断时的独立危险因素。

　　并发CA对+1q患者异质性预后的影响：对伴+1q患者的单因素Cox分析显示，与仅伴+1q相比，并发t（14；16）、del（17p）或del（13q）与PFS和OS的不良预后显著相关，并发del（1p）与OS的不良预后显著相关（表1）。

　　表1 并发CA对+1q患者PFS和OS的影响

　　针对+1q患者的风险评分模型

　　①多变量Cox分析进一步证实了ISS III期、t（14；16）、高钙血症和LDH升高是+1q患者预后不良的独立危险因素（表2A）。通过算法为这4个风险变量赋值，根据评分将+1q患者分为低危（0分）、中危（1-3分）和高危（4-7分）三组（表2B）。

　　表2 （A）对+1q患者PFS和OS的多因素Cox回归分析；（B）风险评分模型

　　

　　②训练集中低危、中危和高危伴+1q患者的比例分别为31.6%、61.7%和6.7%；中位PFS分别为27.4、18.1和6.1个月；中位OS分别为59.8、34.8和18.9个月。

　　③验证集中低危、中危和高危伴+1q患者的比例分别为46.4%、46.9%和6.7%；中位PFS分别为40.7、27.7和15.8个月；中位OS分别为未达到、55.5和21.6个月。

　　④将该评分模型的校准曲线用于预测伴+1q患者1年、3年和5年OS率，结果表明预测值与实际观察值之间具有一致性，该评分模型可以有效地对+1q患者进行重新分层。

　　治疗对+1q患者预后的影响

　　①蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂诱导治疗或ASCT克服了+1q在低危患者中的不良影响（p>0.05，与不伴+1q的患者相比），但在中/高危患者中未克服不良影响。

　　②与MRD阳性患者相比，达到MRD阴性的中/高危+1q患者中位PFS（31.4个月 VS 11.4个月）和中位OS（47.2个月 VS 23.6个月）显著延长。获得持续MRD阴性的+1q患者，有望克服不良预后。

　　讨论

　　该研究验证了+1q是NDMM患者预后不良的独立危险因素，针对此类患者建立的简单风险评分模型的预后价值在CoMMpass队列中得到了验证，强调了对+1q患者重新分层的必要性。此模型可以预测+1q患者的生存结局，可能有助于指导此类患者的治疗。

　　3、1q扩增和四倍体是复发性MM中常见的获得性染色体异常

　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36433728/? （IF=3.674）

　　精读要点

　　研究背景

　　MM的长期疾病控制是目前未满足的临床需求，大多数患者会出现多次复发。FISH是检测CA的标准技术，对评估患者预后和风险分层适应性治疗具有重要意义。在疾病晚期阶段，CA的重要性需要被进一步评估。

　　FISH纵向分析提供了克隆不稳定性可能与患者不良结局相关的证据，尤其是复发时最常见的获得性CA——1q获得/扩增和17p缺失，与患者不良预后相关，强调了在病程中重复FISH检测的重要性。

　　关于近四倍体/四倍体的数据有限，这涉及（几乎）每个基因组区域的4个拷贝，并且是基因组加倍的结果。

　　研究方法

　　对148例MM患者的两个或更多配对样本进行FISH分析，其中至少一个样本是在复发时采集的。

　　使用二代测序（NGS）分析53例MM患者基因突变特征，对携带复发相关CA的样本进行了分子学研究。

　　研究结果

　　从首次细胞遗传学分析至末次采样的中位时间为729.5天。与基线样本相比，在最后时间点采集的样本中出现1q获得/扩增和17p缺失的风险增加。61%的患者在病程中表现出细胞遗传学特征的改变（图4），10%的患者获得高危细胞遗传学异常。1q扩增是最常见的获得性CA，可见于16%的患者中。

　　

　　图4 随访期间CA稳定（浅蓝）、丢失（红色）、获得又丢失（深蓝色）以及获得（白色）情况汇总

　　在末次采集的样本中有10%发现四倍体，其在病程中不稳定，与TP53突变相关。

　　讨论

　　与其他报道相似，在从患者就诊到复发的过程中，该队列高危CA的检出率增加。复发时最常出现的CA为17p缺失和1q+，分别见于13%和12%的患者。

　　使用FISH检测，约40%的患者显示细胞遗传学稳定的病程。Binder等人发现诊断后3年内出现新的CA与患者死亡率增加有关。新发异常的不利影响与诊断时是否存在高危异常无关。

　　研究结果表明，细胞遗传学进展在复发患者中很常见。1q扩增发生的相对高频率表明其在疾病进展中具有重要作用。

　　总结

　　1q+是NDMM预后不良的独立危险因素，约有30%-40%的NDMM患者可能伴有1q＋，其在中国人群中检出率更高。1q+常与其他细胞遗传学异常并存，较仅伴有1q+患者生存预后更差，通过对伴1q+患者重新分层可以更好地指导治疗。高危细胞遗传学异常尤其是1q+的检出率在治疗的过程中有所增加，提示1q＋可能与疾病进展和不良预后密切相关，通过在病程中重复FISH检测可能提供预测患者生存结局或复发/进展的证据。

　　MAT-CN-2232837

　　编辑：Arya

　　审校：Moon

　　排版：Moly

　　执行：Moly

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