抗MDA5抗体阳性皮肌炎，及早做好分型或可降低死亡率

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　　国际上最大的抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者人群队列

　　2022年7月18日，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）风湿科谈文峰教授课题组在Arthritis & Rheumatology在线发表了题为“识别抗MDA5抗体阳性皮肌炎患者三种不同亚型：预测快速进展型间质性肺病的新线索”的论文，徐凌霄和尤含笑博士为本文的共同第一作者。

　　此次，“医学界风湿免疫频道”联系采访了本文的通讯作者——谈文峰教授，以飨读者！

　　

　　文献截图

　　

　　研究摘要

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　　背景：抗MDA5抗体阳性皮肌炎（抗MDA5+）易合并快速进展型肺间质病变（RP-ILD）。发生RP-ILD的患者常对治疗抵抗，死亡率极高。因此，早期识别易发展为RP-ILD的高危患者，对于指导临床治疗和判断预后极为重要。本研究旨在确定抗MDA5+患者的不同表型组，并确定其在预后预测中的作用。

　　方法：共有265例抗MDA5+DM患者被纳入回顾性研究。进行无监督聚类分析，以揭示不同亚型的临床特征。

　　结果：该研究进一步成功将抗MDA5+皮肌炎患者分为低、中和高RP-ILD风险组三种临床亚型，发现患者的皮疹和炎症状态（ESR、CRP、ALT、AST和LDH）是区分群组的重要特征。

　　低风险组RP-ILD发生率为14.8%，死亡率为3.7%，以明显的皮肌炎、皮疹、肌无力、相对较低的血清炎症状态为特征；

　　中风险组RP-ILD发生率为26.4%，死亡率为9.7%，大多数患者具有关节炎症状，有典型的皮肌炎、皮疹和肌无力、相对中等水平的血清炎症状态；

　　高风险组RP-ILD发生率为67.1%，死亡率高达60%，突出的体征是高水平的血清炎症状态，而皮疹和肌无力轻。抗Ro52抗体阳性与高滴度抗MDA5抗体阳性常共存于该型，且两者抗体共同阳性与RP-ILD的严重程度和预后高度相关。

　　结论：聚类分析在大型抗MDA5+DM患者队列中确定了3种不同的临床模式和结果，将这些患者分为具有预后价值的表型可能有助于医生提高临床决策的有效性。

　　死亡率极高的RP-ILD

　　做好预警很重要

　　Q

　　医学界：DM是一种以肌肉和皮肤损害为主要表现的系统性炎症性疾病。间质性肺疾病（ILD）是DM的常见并发症。其中，抗MDA5+DM易合并RP-ILD。发生RP-ILD的患者常对治疗抵抗，死亡率极高。请问其目前的诊疗现状是怎样的呢？

　　谈文峰教授：抗MDA5+DM会表现出噬肺性，容易导致严重的肺损伤，因此很多抗MDA5+DM都会发展成RP-ILD。从数据上来看，90%左右的患者会有ILD，其中又有大约30%的患者进展为RP-ILD。RP-ILD的死亡率非常高，因为其对常规治疗抵抗，常用的免疫抑制剂无法阻止病情进展，或减缓死亡。这个发生过程很像新冠的转变过程，都是肺损伤的暴发，因此两者表现也很相似。

　　关于RP-ILD的诊疗，最大的问题也就是其对现有治疗的抵抗，导致只要一出现RP-ILD就预示着高死亡率，预后很差。目前原因还不明晰，治疗上还是经典的激素和免疫抑制剂。免疫抑制剂一般会选用环磷酰胺，或者环磷酰胺加上他克莫司或环孢素，这也叫做三联治疗（激素+环磷酰胺+他克莫司）。这是目前相对较成功的治疗方法，但RP-ILD的死亡率仍然很高。

　　RP-ILD发生率高，对治疗抵抗，死亡率高，这三点导致我们目前还没有很好的方法，去把这些容易发生RP-ILD或者容易发生死亡的高危患者给识别出来。

　　因此如果可以做到早期识别，那么就可以给予早期关注、治疗，从而降低RP-ILD的发生率以及改善预后。我们的研究主要是想做一个方法上的早期预警，能够尽早识别这些可能发生RP-ILD的患者。

　　目前可搜索到的文献中的

　　国际最大人群队列

　　Q

　　医学界：抗MDA5+DM在不同种族中具有不同的临床特征，而本研究建立了目前文献报道最大的抗MDA5+DM队列，首次在大型队列中描述亚洲患者的抗MDA5+DM分类，您如何看待这个“最大”和“首次”，能分享下您的感受吗？

　　谈文峰教授：抗MDA5+DM和其他风湿病甚至内科疾病相比，是一种罕见病，因此病例是散发在各个中心的，而且它的表型很多，所以需要一个大样本的数据才能够帮助我们厘清它的整个特征、发展经过、预后不良事件的发生情况。

　　所以我们在江苏发动了多个中心的共同合作，做了一个队列来做观察。总共收集了265名患者的数据，同时现在这个病例数还在增加，因为我们是做一个回顾性加前瞻性的研究，目前已经快300例了。

　　我们的文章发出后，到目前为止，仍然是文献报道中可以搜索到的最大的一个样本量，可能各个中心的数据库里或者一些没有发表的文章里会有更大的样本量，但现在在PubMed上搜索的话，我们的队列确实是最大的。

　　我们的研究，第一个是首次通过大的队列描述了东亚人群的抗MDA5+DM的发病特征。第二个是归纳出来了不同的亚型，其和疾病的预后有关。关于亚型分型，之前也有法国的研究，但是他们的分析结果和我们完全不一样，而且它的分型结果也和我们临床应用过程中的预后关系不强。因此我认为，在亚洲人群中做一个这样大样本量的研究，是非常有意义的，这也是国际上目前最大的抗MDA5+DM队列。

　　协调中坚持保质保量

　　Q

　　医学界：该研究是在江苏省多个风湿病中心的共同努力下完成的，想请问贵团队在这个过程中，遇到最大的困难是什么？

　　谈文峰教授：我觉得一个是协调。要把这么多中心协调一致，是很难、很需要担心的问题。

　　第二个是保证研究的质量。标本收集、数据采集，各种指征指标，尤其是主观指标，各个中心的解读是不一样的，那么保证一致性就是个很有挑战性的问题。

　　第三个，数据的完整性。各个中心的患者情况不同，就可能存在很多数据缺失的情况。

　　早期识别RP-ILD，以期改善患者预后

　　Q

　　医学界：该研究通过对不同临床亚型的抗MDA5+DM患者RP-ILD风险进行分层，确定了3种不同的临床模式和结果，能否请您简单介绍下这3个亚组的情况，以及这对于临床有何指导意义？

　　谈文峰教授：通过机器学习，无监督聚类分析，将抗MDA5+皮肌炎患者分为低、中和高RP-ILD风险组三种临床亚型，揭示了不同亚型的临床特征。

　　这三个亚型里RP-ILD 死亡风险是不一样的，其中一型最低（低风险组），二型中等（中风险组），三型（高风险组）最高。

　　一型从临床特征来看，有典型的皮疹、肌无力的表现，也就是经典的DM。其次就是炎症指标不高，ESR、CRP、LDH、ALT和AST水平最低。所以临床上如果遇到患者来了之后发现其以皮疹、肌无力为主要表现，同时炎症指标不高的话，我们可以归为一型。

　　再来说二型，它有皮疹、肌无力，但是会比一型稍微轻一点，并不是其主要表现，更多的是关节炎作为重要的特征，炎症指标中等增高。

　　三型就很像经典的无肌病DM，皮疹很轻甚至没有，也没有肌无力，但是炎症水平高。同时，抗Ro52抗体阳性与高滴度抗MDA5抗体阳性常共存于该型，且两者抗体共同阳性与RP-ILD的严重程度和预后高度相关。

　　我们做了个决策树，产生了八个参数，用来帮助区分这三个亚型，分别是年龄>50岁、病程<3个月、肌无力、关节炎、CRP水平、CK水平、抗Ro52抗体滴度和抗MDA5抗体滴度，从而进一步理清不同的分型特征。

　　我认为这个研究的意义在于：

　　可以早期评估、早期预警。当看到患者是以皮疹为主要表现时，我们能够稍微放心一些。但如果皮疹和肌无力的症状不重，炎症水平却很高，那就有很大的风险会发展成RP-ILD。

　　前面提到的八个参数里面，病程时间很关键。从数据分析来看，RP-ILD的发生发展有一个时间窗，前三个月是一个重灾区，其次是前六个月。也就是说90%的RP-ILD发生死亡大概是在前六个月，尤其是前三个月，这个发现非常重要。

　　参考文献：

　　[1]Xu L, You H, Wang L, Lv C, Yuan F, Li J, Wu M, Da Z, Wei H, Yan W, Zhou L, Yin S, Zhou D, Wu J, Lu Y, Su D, Liu Z, Liu L, Ma L, Xu X, Zang Y, Liu H, Ren T, Wang F, Du Y, Xue J, Zhang M, Tan W. Identification of three different phenotypes in anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis patients: implications for rapidly progressive interstitial lung disease prediction. Arthritis Rheumatol. 2022 Jul 18. doi: 10.1002/art.42308. Epub ahead of print. PMID: 35849805.

　　专家简介

　　

　　谈文峰 教授

　　主任医师、博士生导师

　　医学博士，美国加州大学洛杉矶分校博士后

　　南京医科大学第一附属医院 风湿免疫科副主任（主持工作）

　　江苏省风湿病学会候任主任委员

　　江苏省中西结合风湿病学会主任委员

　　江苏省333高层次人才第二层次培养对象

　　主持国家自然科学基金5项

　　先后在包括《Arthritis Rheum》等在内的杂志发表SCI论文30余篇

　　本文来源：医学界风湿免疫频道

　　本文作者：先飞

　　本文审核：谈文峰 教授

　　本文责编：橘子

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