那些热门c-MET抑制剂，后来都怎样了？

　　间质表皮转化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-MET)是受体酪氨酸激酶的一种，肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)是其唯一已知的高亲和力配体。

　　正常生理状态下，c-MET作为广泛存在于细胞中的重要靶标，控制着细胞生长、增殖、分化等各种生命活动，并受抑癌基因p53的调控。一旦该调控路径失常，HGF/c-MET会变成驱动生成肿瘤细胞的重要基因。c-MET结构或功能的任何细微变化都可能引起机体细胞的癌变。

　　临床前和临床研究表明，HGF/c-MET通路在胃癌的发生和侵袭中起着关键作用。在约18%-82%胃癌中出现异常的HGF和c-MET上调，继而c-MET过度表达，因此，c-MET靶向药物的研发越来越吸引目光。特别是靶向c-MET的小分子抑制剂已在临床应用中显示出骄人的治疗效果。

　　HGF/c-MET通路

　　

　　▲(a) c-MET的结构；(b)HGF的结构；(c)HGF/c-MET信号通路。

　　c-MET基因位于7号染色体(7q31)的长臂上，包含21个外显子和20个内含子。从N端到C端依次为信号素域、PSI域、IPT域、跨膜域(TM)、近膜结构域(JM)、激酶结构域和对接位点。当c-MET的外显子14跳跃发生时，近膜结构域的泛素结合区域被删除，因而引起c-MET的持续高表达状态。

　　成熟的活性HGF是由α和β链通过二硫键形成的二聚体。只有当c-MET和HGF的α链完全结合时，才能完全诱导c-MET的激活。

　　

　　▲c-MET抑制剂的分类示意

　　全球c-MET靶点药物研发火热。涉及c-MET靶点的项目不少，但并未如EGFR或PD-1等明星靶点一般屡出新药，尤其是单克隆抗体。针对c-MET或其配体HGF的靶向药物主要分为需要静脉输注的单克隆抗体和可以口服的小分子激酶抑制剂。

　　小分子c-MET抑制剂

　　针对c-MET的小分子抑制剂，可与c-MET铰链连接的催化核心区结合，从而抑制细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，阻断下游信号转导。

　　小分子c-MET抑制剂又分为单靶点或多靶点抑制剂。单靶点c-MET抑制剂能够锚定c-MET较为独特的铰链区域，高选择性抑制c-MET激酶，如Savolitinib、Capmatinib、Tepotinib。多靶点c-MET抑制剂能够靶向多个激酶，通常它们的VEGFR活性远高于c-MET活性，用于靶向c-MET致癌突变或许有些勉强，例如Crizotinib(克唑替尼)、Cabozantinib。

　　

　　▲临床试验中的部分小分子c-MET抑制剂的结构

　　根据结构特征及与激酶的结合方式，小分子c-MET抑制剂又可以分为三类：

　　I 型：ATP竞争性抑制剂，以U形结构与蛋白质结合，以化合物Crizotinib克唑替尼为代表。I 型抑制剂结构中的含氮芳环结构有助于维持与ATP的U-结合模式，这使得 I 型小分子c-MET激酶抑制剂具有较高选择性。

　　II 型：ATP竞争性多靶点抑制剂。这些抑制剂以更广泛的构象与其靶标结合，并具有更高的分子量和亲脂性。可抑制多个激酶靶点，是目前研究最多的一类抑制剂。

　　III 型：非ATP竞争性抑制剂，代表化合物Tivantinib。

　　c-MET的小分子抑制剂在过去几十年里蓬勃发展，许多抑制剂已经进入临床阶段，甚至已经上市。最新的临床c-MET小分子抑制剂治疗类型、临床情况和作用机制如下表所示。

　　

　　▲部分小分子c-MET抑制剂

　　01、Tepotinib

　　Tepotinib是默克开发的一种高选择性口服药物，可强效、高度选择性抑制c-MET改变，包括MET 14外显子跳跃突变、c-MET扩增或c-MET蛋白过度表达。除了NSCLC之外，默克也正在积极评估Tepotinib联合新疗法治疗其他肿瘤适应证。

　　02、Savolitinib

　　Savolitinib是一种高选择性c-MET抑制剂。它具有较好的MET抑制作用且在MET扩增、MET 14外显子跳跃突变的患者中具有良好的抗肿瘤活性。2021年6月，由阿斯利康与和黄医药共同开发的沃瑞沙(赛沃替尼，savolitinib)已在中国获得有条件批准，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

　　抗c-MET抗体

　　理论上作为细胞膜表面的靶点，c-MET是较好的靶点。靶向c-MET的单抗药物选择性强，安全性优势也比较明显。此外，大分子药物半衰期较长，用药频率较低，患者用药依从性较好。

　　不过迄今为止，尚没有单克隆抗体类c-MET抑制剂获批上市。2016年罗氏/基因泰克的Onartuzumab(METMab)针对非小细胞肺癌 Ⅲ 期试验失败；在研大分子c-MET抑制剂多数都是单抗药物，也有个别是抗体偶联药物和双抗。

　　

　　▲部分最近和正在进行的c-MET/HGF靶向药物临床试验(Nature Reviews Cancer volume 18, pages341–358 (2018))

　　01、Onartuzumab (METMab)

　　METMab (onartuzumab)由Genetech研发，是针对c-MET的IgG1抗体。一项双盲、安慰剂对照、随机II期研究评估了改良FOLFOX6治疗联合onartuzumab治疗转移性HER2阴性晚期胃食管癌患者的疗效和安全性，未能证明添加onartuzumab可显著改善PFS。另一项研究显示，在HER2阴性和c-MET阳性的晚期胃癌患者中，在mFOLFOX6基础上增加onartuzumab后，中位OS持续时间没有显著改善。

　　02、Emibetuzumab (LY2875358)

　　Emibetuzumab由礼来(Lily)公司开发，可以阻断HGF同c-MET的结合，并促进后者的内吞及降解，在小鼠移植瘤模型中，Emibetuzumab对HGF依赖性及非依赖性的肿瘤生长均表现出抑制活力。目前，有两项 Ⅱ 期临床试验正在进行中，分别是针对携带有EGFR突变的NSCLC患者(NCT01897480)及同VEGFR2单克隆抗体Ramucirumab联合使用策略(NCT02082210)。

　　03、ARGX-111

　　ARGX-111是一种无岩藻糖基的IgG1抗体，具有更强的组织穿透能力及更高的抗体依赖性细胞毒性。ARGX-111可抑制配体依赖性c-MET的活化。在原位移植小鼠模型中，ARGX-111可降低循环肿瘤细胞数量，并抑制肿瘤细胞的转移。目前该药正开展针对过表达c-MET的晚期肿瘤患者的Ⅰ期临床试验(NCT02055066)。

　　04、国内大分子c-MET抑制剂

　　目前国内公司获批进入临床单抗药物c-MET抑制剂包括复宏汉霖的HLX55和恒瑞的SHR-A1403。HLX55在临床前体外和动物模型中均显示出抗肿瘤作用和良好的安全性，已于2019年9月和10月相继获得台湾TFDA和中国大陆NMPA的临床试验批准。SHR-A1403是基于c-MET抗体的、与恒瑞自身管线中的化学药物SHR153024结合的偶联药物，于2018年5月获得了CFDA签发的《药物临床试验批件》。

　　目前，全球主要的c-MET ADC药物有艾伯维的ABBV-399(telisotuzumab vedotin)和Sorrento 的STI-D0602。另外，Symphogen公司的Sym015、强生的JNJ-61186372以及礼来的是c-MET的双特异性抗体药物，目前处于临床 I 期试验阶段。

　　抗HGF抗体

　　

　　01、Rilotumumab (AMG-102)

　　Rilotumumab利洛单抗最初由安进(Amgen)开发，通过靶向HGF，阻止HGF与c-MET结合，从而阻止c-MET活化；是第一个进入 Ⅲ 期临床试验阶段的HGF抑制剂类药物。利洛单抗作为单药或联合ECX(表柔比星、顺铂和卡培他滨)化疗作为一线治疗的有效性和安全性已在晚期胃癌的 II 期和 III 期研究中进行了测试。一项随机双盲II期研究显示，利洛单抗加ECX表现出可接受的安全性，并且比安慰剂加ECX表现出更强的活性。

　　02、Ficlatuzumab (AV-299)

　　在应用Ficlatuzumab进行的Ⅰ期临床研究中，实体瘤患者表现出良好的耐受性。不过针对该药开展的两项 Ⅱ 期临床试验目前均处于终止状态。

　　未来展望

　　胃癌患者的5年生存率仍低于30%的事实表明，胃癌的诊断治疗需要更有效的诊断和治疗工具。HGF/c-MET轴与胃癌临床结果特别是耐药性高度相关，或许可以在从化疗转向个性化癌症治疗中发挥催化作用。

　　尽管c-MET抑制剂在临床上取得了令人鼓舞的结果，但仍有一些问题需要解决。比如c-MET和其他酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)之间的串扰是对c-MET抑制疗法产生抗性的原因之一；患者肿瘤内可能已发生基因改变，进而影响对c-MET靶向药物的反应；一些c-MET的免疫组化检测可能不足以确定c-MET是可靠生物标志物。

　　此外，由于肿瘤的形成涉及许多信号通路，单靶点抑制剂往往达不到预期的治疗效果。在这方面，科研者们通过修饰已有化合物，研究新结构化合物与c-MET蛋白之间的构象关系，从而设计出有效、低毒的小分子c-MET激酶抑制剂。

　　未来，随着我们对HGF/c-MET结构和通路机制的研究不断深入，c-MET抑制剂的设计和研发将更加合理。

　　参考文献

　　[1] Chu C, Rao Z, Pan Q, et al. An updated patent review of small-molecule c-MET kinase inhibitors (2018-present)[J]. Expert opinion on therapeutic patents, 2022, 32(3): 279-298.

　　[2] Comoglio P M, Trusolino L, Boccaccio C. Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach to targeted therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2018, 18(6): 341-358.

　　[3] Anestis A, Zoi I, Karamouzis M V. Current advances of targeting HGF/c-MET pathway in gastric cancer[J]. Annals of translational medicine, 2018, 6(12).