γ-分泌酶药物——从阿尔兹海默症全军覆没到肿瘤适应症重获新生

　　2020年12月28日，施一公在Cell上发表文章“Structuralbasis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs”，研究首次报道了γ-分泌酶（γ-secretase）结合三种小分子抑制剂和一种调节剂的4个原子分辨率冷冻电镜结构。

　　

　　该研究首次完整展现了γ-分泌酶结合底物与药物的全过程。将曾经的阿尔兹海默症热门靶点γ-分泌酶及其相关药物再次带入人们的视野。

　　

　　Semagacestat抑制γ-分泌酶的结构基础

　　施一公团队基于γ-分泌酶作了大量研究工作，从2014年至今，已发表15篇相关研究文章，每年都有高水平研究成果产出，所刊载杂志囊括三大顶级杂志CNS（Cell、Nature、Science）。

　　

　　γ-分泌酶复合物是由四个膜整合蛋白组成：Presenilin （PS1或PS2），Aph-1，Pen-2和Nicastrin，包含19个跨膜段（TMs）和一个大的细胞外结构域（ECD）的复合体，γ分泌酶通过底物裂解控制许多重要的细胞功能。

　　

　　β-淀粉样蛋白（amyloid-betapeptide，Aβ）是γ分泌酶水解β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein，APP) 的产物，APP 也可经 β-分泌酶水解产生Aβ，Aβ在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，这类蛋白的斑块沉积与阿尔兹海默症的发病关系非常密切。许多针对阿尔兹海默症的药物研发也直接以β-分泌酶或γ-分泌酶作为靶点。

　　

　　参与β-分泌酶或γ-分泌酶靶点药物研发的企业众多，进入III期的也不少，如β-分泌酶抑制剂有默沙东Verubecestat、礼来Lanabecestat、百健/卫材Elenbecestat、强生Atabecestat、诺华/安进CNP520（Umibecestat），γ-分泌酶抑制有Myriad的Tarenflurbil、礼来Semagacestat。然而，无论是默沙东、强生、诺华的β-分泌酶抑制剂，还是礼来、Myriad的γ-分泌酶抑制剂均以失败告终。

　　

　　当然，γ-分泌酶抑制剂远不止上文中提到的两个，施一公在Cell文章中用到的百时美施贵宝Avagacestat，于2012年进行II期临床后即宣布停止开发。

　　

　　对于γ-分泌酶抑制剂开发阿尔兹海默症失败，施一公团队在Cell文章指出，是由于γ-分泌酶抑制剂对于APP与Notch蛋白水解缺乏选择性如Semagacestat，或选择性较弱如Avagacestat。

　　

　　故，Semagacestat在III期临床试验中产生严重不良反应，而Avagacestat在大剂量给药依旧会对Notch水解产生抑制进而表现出毒性。

　　

　　

　　Semagacestat、Avagacestat与APP、Notch1结合三维结构

　　尽管阿尔兹海默全军覆没，但每一点学术上的研究进展都为后续药物开发奠定基础，毕竟宇宙大药企辉瑞的重点布局都从商业转向科学研究，可见药物基础研究对于药物开发的重要性，即使一个适应症失败了，也有开发其他适应症的可能。

　　其中代表性药物就是Nirogacestat，曾用名PF-03084014，最初由辉瑞开发用于治疗阿尔兹海默症。

　　Nirogacestat从2006年12月开始阿尔兹海默症I期临床开发，2009年即停止阿尔兹海默症临床研究。2008年开始I期临床，SpringWorks在2017年从辉瑞分离后继续推进Nirogacestat的临床开发，目前，侵袭性纤维瘤病已进入III期临床研究阶段，更是获得FDA授予治疗进行性、不可切除性、复发性或难治性硬纤维瘤或深部纤维瘤病成人患者的突破性药物资格（BTD），及治疗硬纤维瘤的孤儿药资格（ODD）和快速通道资格（FTD），另外还获得欧盟委员会（EC）已授予治疗软组织肉瘤的孤儿药资格。

　　Nirogacestat治疗肿瘤，恰恰是因为γ-分泌酶抑制剂(Gamma-Secretase Inhibitor，GSI)对Notch信号通路的抑制作用，通过抑制γ-分泌酶对Notch蛋白的水解作用，阻断Notch信号传导。

　　

　　下图为部分γ-分泌酶抑制剂对APP及Noch不同亚型的活性数据及GSI临床开发的最高进展情况。

　　

　　综上，γ-分泌酶抑制剂在阿尔兹海默症适应症上的全军覆没与肿瘤适应症重获新生，其间区别在于GSI对于γ-分泌酶不同位点的选择活性差异，细微的差异导致临床开发结果迥异，可见药物基础研究在临床开发中的作用何其重要。

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