出海美国受阻，转战东南亚市场，中国药企一直在探路

　　中国制药企业出海美国受阻，信达生物从礼来制药方面收回信迪利单抗在海外的权益。这件事已经发酵很长时间，若是信达生物的信迪利单抗依然选择美国市场，那么不得不再开展长时间、大规模的临床试验，会消耗大量的时间、人力和资金，而且这款药物本身就处于比较激烈的竞争里，出海之后能否获得潜在发展价值也不确定，所以最终获得这样的结局也是预料之内。

　　能够获得与大药企的合作，既可以帮助自己获得资金来源，还能帮助自身研发实力被国际认可从而走向海外，2020年之后，License-out变得非常火热，当年交易金额10亿美金左右的合作有4个，比如天境生物与艾伯维、信达与罗氏、信达与礼来、基石药业与EQRx的合作等。像其他的加科思、复宏汉霖、复创医药等多个创新药企与MNC的License-out的合作也是金额不小。

　　创新药出海是很多企业想要做成的，但出海过程都很艰难，我们看除了礼来选择放弃信迪利单抗海外权益，EQRx之前也因为没有商业上可行的途径，将放弃引进自基石药业的PD-L1产品舒格利单抗在转移性非小细胞肺癌在美国的申报。

　　信达的这款药物没有继续合作出海，但是国内市场不受任何影响，也不会影响双方长久以来所建立的战略合作关系、双方在其它产品上的合作，也不影响信达的其他产品出海，像信达自主研发的产品达攸同在今年6月正式在印度尼西亚获得上市批准，成为首个在东南亚商业化和本地化生产的中国抗体药。药物出海上美国是成熟的市场，欧洲、东南亚市场同样的是重要的市场，也是出海的突破口。

　　出海就这么难吗？实际上，对于药企来说，要实现自主出海，必须从自身的研发实力和产品管线布局抓起。

　　像罗氏、辉瑞、阿斯利康等等海外一些巨头药企，都有能够拉动业绩的王牌产品及疾病领域。像辉瑞，即便是有新冠药物的加持，但它的其他管线也很突出，尤其是肿瘤、心血管、免疫等，产品管线整体增速较为平稳，达到了为60%。

　　再比如罗氏，亮点是肿瘤、免疫、神经、血友病、感染、眼科等疾病领域。肿瘤领域依旧是罗氏的主要阵地，去年贡献了100.86亿瑞士法郎的收入，然后为免疫及神经疾病领域。

　　但是这两年它的王牌MabThera（利妥昔单抗）、Avastin（贝伐珠单抗）和Herceptin（曲妥珠单抗）因生物类似药的冲击销售额分别下滑21%、29%和16%，有下滑的情况。但是罗氏的其他创新药的表现亮眼，弥补了肿瘤业务的下滑。比如Evrysdi（利司扑兰，增加了106%，2020年首批）、Phesgo（增加了241%，2020年首批）、Enspryng（萨特利珠单抗，增加了132%，2020年首批），还有Polivy （维博妥珠单抗，增加了91%，2019年首批，这些药物的增长非常强劲。这些新药能够源源不断的给罗氏造血。

　　能看出这些巨头药企在不同的角度均有自己的独特之处，有多个成熟的管线去打造自己的王牌产品，或者是在某个领域有深入的研究和成果，还是拿罗氏来说，从曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，至推出HER2-ADC药物恩美曲妥珠单抗，它能够覆盖HER2靶点的全面研究，这些药物涵盖乳腺癌患者从早期到晚期的病程，在乳腺癌领域打造了自己的竞争壁垒。

　　国内药企还差很多，无论是在研管线还是某个领域深入研究，信达除了PD-1，后续管线基本都是外购仿制药，创新重磅药品比较少。

　　信达的打法是自己成立了集成化研发平台“国清院”持续输出新型分子，并且引用借鸡生蛋的模式，通过引入合作方的技术平台打造自己的管线，如公司的双抗管线出自罗氏、韩美、岸迈生物等平台。除此之外还布局了多肽、CAR-T等领域，这一点我们在后面的药品中体现。

　　信达生物目前已经有多款药物上市，像肿瘤领域的达伯舒（PD-1）、??达攸同（VEGF-A）、达伯华（CD20）、达伯坦（FGFR1/2/3）、耐立克（BCR-ABL/KIT）、希冉择（VEGFR-2）、塞普替尼。还有自身免疫类的苏立信（TNF-alpha）。

　　不过上市的药品里有几款生物类似药比较有名，也是比较早的，像达攸同（贝伐珠单抗生物类似药）、达伯华（利妥昔单抗生物类似药）、苏立信（阿达木单抗生物类似药），还有就是达伯舒?（信迪利单抗）PD-1。

　　达伯舒?（信迪利单抗）PD-1

　　这款药物是国产第二款上市的PD-1，君实生物的PD-1是第一款，2018年底，君实生物的特瑞普利单抗是国内首个获批的国产PD-1，当我们都觉得最先获批的新药，销售峰值应该会最大的时候，实际上君实生物这款药的销量并没有如预料般放大。相反信达生物的这款在2019年凭借着“唯一”进入医保目录将用药费用从几十万降至十万元的水平，以此实现了弯道超车。我们可以看到，信达的业绩，在2019年前后，就跟换了一家公司一样，2019年以前，营收几乎没有，2019年收入10亿，亏损收窄到17亿。

　　无论是市场表现还是期待都很不错，随着信达对市场推广提速以及医保覆盖，达伯舒?在样本医院销售中维持逐季提升份额趋势。可以证明信达的研发能力很强，信达的商业化能力较强。

　　2021年信达产品收入40亿，达伯舒大概是26亿，占比65%以上。今年第三季度，达伯舒?产品持续放量，并且新增适应症一线胃癌以及一线食管癌贡献量显现，录得销售收入7700万美元，环比增长5%。信迪利单抗毫无疑问是信达的头号产品，根据到2022年底，将会有7项适应症。

　　药王阿达木单抗，苏立信两项适应症相继获批

　　阿达木单抗商品名为修美乐，原研为艾伯维，是一种全人源单克隆抗体，可以与肿瘤坏死因子α（TNF-α）的蛋白质结合，用于常规疗法效力不足时治疗类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎及银屑病等，这款药在美国比较成熟，已经有十多项适应症获批了，欧洲和国内市场均已经有生物类似药获批上市，国内比较晚。

　　由于在全球范围内也是一个百亿药品，像2018年、2019年及全球销售额均为190-200 亿美元。全球药品销售排名第一，于是国内多家药企向药王发起了研发。

　　国内百奥泰生物的阿达木单抗生物类似药（BAT1406）是2019年11份获批上市，是国内第一个获批上市的阿达木单抗生物类似药，然后是，海正药业的生物类似药。信达属于是第三家上市阿达木单抗的企业，虽然信达没有做到首仿，不过在自己的生物药平台上，可以继续出一些辅助用药或者其他更有价值的药物，也是有意义的。再后面是复宏汉霖，2020年12月，阿达木（汉达远）上市。今年1月，正大天晴的阿达木单抗（泰博维）获批上市，国内已经有多宽获批上市的阿达木单抗了。

　　随着国产生物类似药逐渐上市推广，2019 年医保谈判前艾伯维主动降价，并在2019 年的医保谈判中进一步降价，成功纳入国家医保目录，纳入医保后将带来使用群体大幅扩张。

　　但是信达的苏立信市场表现一直不大，去年苏立信销售额只有0.1亿，2020年医院终端阿达木单抗销售额增长10倍至10亿元，但是苏立信的市占率只有2%（浦银国际报告样本医院数据），前面主要是修美乐、百奥泰、海正生物。

　　市场不大可能和获批适应症较少有一定关系，之前是PD-1卷，现在是适应症卷，竞争愈发白热化的PD-(L)1抑制剂赛道里，国内各家做阿达木单抗的也在争取获得更多的适应症，今年苏立信（阿达木单抗注射液）两项适应症相继获得了国家药监局批准，用于成人和儿童克罗恩病的治疗，也是苏立信获批的第七和第八项适应症。

　　利妥昔单抗：国内竞争较大

　　这款药物也是一个比较重磅的药物，利妥昔单抗能够和B淋巴细胞表面的CD20抗原结合，既激活免疫细胞，从而让免疫细胞产生细胞毒作用，导致肿瘤细胞崩解破坏，最终“杀死”肿瘤细胞。也能激活人体免疫体系中的补体蛋白，对肿瘤细胞形成围攻，最终导致肿瘤细胞凋亡，能算是是肿瘤研发新时代开创性研究靶点。

　　利妥昔单抗商品名为美罗华，是罗氏三大重磅单抗之一，1997 年首次获准上市，被用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、肉芽肿性血管炎、特发性血小板减少性紫癜、寻常型天胞疮及重症肌无力，2017 年全球美罗华销售额达到75 亿美元。

　　这款药物的国内市场主要来自淋巴瘤领域，美罗华是在2017 年纳入国家医保目录、2018 年11 月获准纳入国家基药目录，2016 年公立医院销售额即已经高达24.4 亿元，同比增长24.86%，纳入医保后，市场更大。

　　随着利妥昔在欧洲的专利保护在2014年底到期,在美国的专利保护在2018年到期，于是国内很多药企开始做利妥昔的生物类似药。这就意味着国内布局第一代CD20单抗的玩家，应该会享受这一红利。

　　2019年2月，复宏汉霖研制的国产利妥昔在国内成功上市，是国内第一款的利妥昔。之后还有信达生物的达伯华，达伯华是2020年1月被NMPA批准上市，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病等。但是销量不大，去年达伯华销售额只有0.6亿。

　　等着山东新时代药业、正大天晴、华兰生物、优科生物、海正药业、上海生物制品研究所等都在布局利妥昔类似药的药品出来之后，同质化竞争会更加激烈，而信达的达伯华需要在其他企业利妥昔类似药药品获批之前扩大市场。

　　贝伐珠单抗，市场放量少

　　贝伐珠单抗是基因泰克研发，款人源化单克隆抗体IgG1，是一种血管生成抑制剂，也是美国第一个获批上市的通过抑制肿瘤血管生成的药物，2004年在FDA获批，2010年在我国获批上市，背后也是罗氏，原研药的峰值销售额曾一度超过70 亿美元，曾是全球销量TOP10 的重磅药。

　　到今年上半年，国内获批上市的贝伐珠单抗药物有9种，像罗氏、齐鲁、信达、博安、盛迪亚、百奥泰、海正、东曜和复宏汉霖，其中齐鲁和信达是最早上市的，但随着越多的药物获批，可见这款药物的市场竞争有多大，还不算有多款处于注册申请或临床试验阶段的药物。

　　虽然市场预测贝伐珠单抗生物类似药的市场规模能够达到99 亿元，但其并未考虑到未来集采可能对市场规模产生的影响。以及上述说的竞争情况，贝伐珠单抗这个赛道具有先发优势的信达大概率还是会有相对其它企业预期，不过这款药放量不会快速放大。

　　像2021年，达攸同的销售额为7.3亿，占产品总收入的近20%，占市场第三的份额，前两者是罗氏和齐鲁。

　　值得期待的新药

　　除了这几款市场比较熟悉和放量的药品之外，信达也有达伯坦?(佩米替尼片, IBI-375)，算是同类最佳的已商业化的FGFR1/2/3 抑制剂，主要是治疗胆管癌，2021年在我国台湾获批、2022年1月在我国香港获批、2021年7月递交上市申请，今年应该会获批2期胆管癌。不过这款药的具体销售情况还没有。

　　耐立克(奥雷巴替尼片, IBI-348)，是我国第一款获批上市的第三代BCR-ABL TKI产品，主要治疗TKI耐药、伴有T315I突变的慢性期或加速期成人慢性髓系白血病（CML）患者。

　　希冉择?(雷莫西尤单抗)?，这款药是从礼来引进，信达负责在我国商业化；主要作用是进一步扩充信达自己肿瘤管线。VEGFR2 拮抗剂，全球获批五项适应症涵盖肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌。今年3月在我国获批联合化疗用于晚期胃癌的二线治疗，9月在我国获批用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。未来这款药物的放量应该会很大，毕竟是目前全国首个且唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物。

　　另外，今年10月份，国家药品监督管理局已经正式批准高选择性RET抑制剂塞普替尼（40mg&80mg胶囊）的上市申请，塞普替尼由礼来制药研发。用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者、以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。

　　其实从信达这些已上市的药品来看，多数是与国外药企合作，真正自研药物很少。

　　我们看很多制药企业受到了集采影响，那么未来没研发实力的药企会慢慢露出自己的缺点和不足，再之后很可能就轮到生物类似药，生物药仿制的研发成本也很高，竞争也很大，不过这是每个药企都要面对的，但是成功率较大，一些大型药企都加大开发相关创新技术平台，特别像早期管线里，新分子类型占比非常大，这里像双抗、ADC、CAR-T等。如罗氏的研发管线中对双抗多投入非常大，其适应症除了肿瘤之外，还有眼科专用双抗产品。双抗与多抗的优势就是疗效优、成本低、开发周期比较短等优点，如今已经上市的双抗药物卖的都非常好。回看国内，双抗生物技术目前即便是公布技术及靶点指标，可能药企也难进行研发。

　　药企没有前沿技术只会被市场影响，而不是影响市场，看药企既要看现有药品市场如何，还要看企业创新盈利能力的价值高不高。

　　但是创新药开发代价很大，从开始到结束过程很久，大部分的创新药都没能挺到最后上市，却花费了企业巨额资金，信达的模式就是借鸡生蛋，引进药物的同时也将创新药从我国工厂送到全球，过程也很难，需要在和FDA监管机构、礼来的合作中不断摩擦。

　　另外，国内生物制药行业创新起步晚，很多药企业差不多是差异化创新，同质化严重，那么成本就很重要，若是药企能够自建产能，让自己成本更低，那么优势会更大，更符合我国医药行业的实际情况。

　　信达就是在不断自建产能，已经从2.4万升的产能扩到6万升。再比如药明生物差不多有8万升，复宏汉霖，总产能4.4万升，商业化产能2万升。

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