下一代ADC：ISAC临床连续失利，信达、恒瑞、百济、启德等都布局

　　2021年12月6日，Bolt Therapeutics在欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）上公布了其免疫刺激ADC新药BDC-1001的最新临床数据。随后，Bolt股价大跌55%。

　　

　　BDC-1001是一款激动型ADC药物，又可以称为免疫刺激抗体偶联物（ISAC），其涉及的抗体为曲妥珠单抗类似物（靶向HER2），偶联TLR7/8激动剂，使用不可切割linker。Bolt此次报告了来自57名受试者的数据，他们参与了正在进行的BDC-1001的1/2期研究，涉及16种不同类型的HER2表达实体瘤。在所有评估的剂量和时间表下，BDC-1001都表现出良好的安全性和耐受性，显示出临床活性的早期迹象，并在治疗后肿瘤活检的肿瘤微环境中具有相应的生物标志物变化。但根据公司发布的文件显示，其中40例可评估患者中，仅有1例部分缓释（PR）和12例疾病稳定（SD），总缓解率（ORR）为2.5%，疾病控制率（DCR）为32.5%。Bolt表示，公司将继续单药治疗剂量递增并评估每周剂量方案，并于后续启动与Opdivo的联合剂量递增研究。

　　

　　尽管Bolt对此临床数据表现表示乐观态度，但显然，市场投资者对此结果并不看好。

　　同类产品 “同病相怜”

　　今年9月13日，Silverback Therapeutics在欧洲肿瘤学年会（ESCO）上公布了免疫激动型ADC新药SBT6050的I/Ib期临床中期数据结果，14例可评估患者中，1例PR，3例SD，10例PD，总响应率ORR仅7%。当天数据报出，Silverback股价也暴跌25%。

　　

　　据公司官网显示，SBT6050同样是一款ISAC，其涉及的抗体也为HER2单抗（具体未公布），偶联TLR8激动剂。该抗体能够确保有效载荷只递送给HER2表达的癌细胞，通过Fc的介导，激活表达中度至高水平HER2的肿瘤中的骨髓细胞，并继发激活NK和T细胞来攻击肿瘤，并“重新编程”肿瘤微环境，从而产生持久的单药活性。

　　目前，该公司还开发了多款偶联TLR8激动剂的ISAC药物，处于临床前研发阶段。

　　业内相关人士曾表示，尽管免疫刺激ADC药物通过诱导免疫机制来达到抗肿瘤作用的思路很清晰，临床前数据较为良好，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关。对于激动剂，药效提升的同时，毒性也将增大，这很难保证在安全可靠的情况下提高药效。

　　国内外多家企业布局

　　ISAC在药物形式上与传统ADC相同，都是抗体与小分子的偶联，只不过ISAC将ADC中的结构组成部分payload换成了免疫激动剂。这类药物存在的全身给药相关的严重毒性是其长期存在的一大挑战，全身给药时，会激活非特异性免疫反应，严重时可能引发致命的细胞因子风暴。通过把免疫激动剂与肿瘤靶向性抗体偶联，旨在利用抗体将免疫激动剂定向输送到肿瘤微环境中并局部释放，解决免疫刺激剂全身给药的障碍，有助于抗肿瘤治疗的同时避免全身性的副作用。

　　目前，国内外多家企业已经布局ISAC新药研发。在国内信达生物（引进Bolt 平台技术）、百济神州、恒瑞医药和启德医药等都有涉及抗体-免疫刺激偶联物(ISAC)。

　　

　　SUMMARY小结

　　现如今，偶联药物的开发涌现出了各种天马行空的想法，让人眼花缭乱，除了ADC之外，还包括核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体生物聚合物偶联物（ABC）等。不仅如此，抗体降解偶联药物（ADeC）、前药偶联药物（Pro-DC）等新技术形式仍在不断出现。

　　但本质上说，大多数偶联药物都是采取定位配体实现靶向目的，不同功能的效应分子实现治疗价值或临床目的；产品设计理念延续了ADC药物思路，不同的是三类组成部分（配体-Linker-效应分子）的变换。目前，这些概念还需要后续临床的有效验证，临床价值仍有待观察。

　　参考来源：

　　https://investors.boltbio.com/news-releases/news-release-details/bolt-biotherapeutics-reports-interim-bdc-1001-phase-12-data

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