重新定义骨转移治疗—地舒单抗在乳腺癌骨健康全程管理中的作用

　　乳腺癌（BC）是中国第四大瘤种，严重威胁女性健康，患者诊治过程中常伴有包括骨质疏松、骨转移在内的骨健康问题，因此在乳腺癌病程中应全程关注骨健康问题。BC患者多为中老年女性患者，本身骨质疏松的发病率高，而（激素受体阳性患者）接受内分泌治疗（芳香化酶抑制剂等）有引起骨质疏松的副作用，因此与普通女性相比，乳腺癌患者更受骨质疏松的青睐，且骨折风险也是普通女性的1.55倍1。而晚期乳腺癌骨转移高发（65%-75%），且多数为溶骨性骨转移，有较高的SRE风险2，严重影响生活质量，加重了疾病负担。

　　地舒单抗对于乳腺癌患者的骨健康管理必不可少。地舒单抗是核因子活化因子受体配体（RANKL）的全人化单克隆抗体，可特异性结合RANKL，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，从而减少肿瘤引起的骨破坏和SRE。

　　何为RANKL？它是一种由肿瘤细胞和成骨细胞分泌的蛋白，可与破骨细胞表面的RANK受体结合，促进破骨细胞的增殖和成熟，从而启动破骨细胞对骨骼的损伤作用3。 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。RANKL/RANK通路在骨代谢中发挥关键调节作用，地舒单抗是RANKL 的全人化单克隆IgG2 抗体，通过阻止RANKL活化破骨细胞及其前体表面的RANK，抑制破骨细胞的活化和成熟，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨质破坏的目的。目前而言，抑制RANKL/RANK信号通路除具有预防SREs方面的作用外，在乳腺肿瘤的抗肿瘤治疗中也非常值得关注。RANKL抑制剂地舒单抗可能通过增强免疫应答并使耐药肿瘤对免疫治疗产生应答，与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用可能对于乳腺肿瘤具有协同增效作用4。

　　地舒单抗作用机理

　　早期乳腺癌患者的骨健康管理包括骨丢失和骨转移的预防。2022年ASCO年会上报告了ABCSG-18试验的最终长期随访结果，ABCSG-18试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，共纳入3425例绝经后早期HR+乳腺癌患者，这些患者于2006年至2013年在58家试验中心接受AI治疗，随机接受地舒单抗60mg或安慰剂皮下注射，每6个月一次（q6m）。主要研究终点为临床首次骨折时间，疾病结局相关次要研究终点为无病生存期（DFS）、无骨转移生存期（BMFS）和总生存期（OS）。2015年Lancet发表的研究结果显示，与安慰剂组相比，地舒单抗可显著降低绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的骨折风险，改善骨密度，并有效预防骨丢失。在ABCSG-18研究中5，中位时间为8年的长期随访结果显示，与安慰剂组相比，DFS、BMFS和OS获得了改善，11年DFS绝对差异为5.4%，采用地舒单抗辅助治疗患者的疾病进展风险改善17%（HR=0.83，95%CI：0.71-0.97，P=0.02）；BMFS绝对差异为4.4%，骨转移风险改善19%（HR=0.81，95%CI：0.65~1.00，P=0.05）；OS绝对差异为5.2%，死亡风险降低20%（HR=0.80，95%CI：0.64～1.01，P=0.065），进一步统计后，OS获益进一步提升，死亡风险降低至26%（HR 0.74，95%CI：0.58～0.94，P =0.013）。研究认为，地舒单抗辅助治疗或可考虑作为绝经后HR+乳腺癌患者的常规临床用药。

　　ABCSG-18研究最终长期分析结果

　　在治疗骨转移、延缓和减少骨相关事件方面，地舒单抗也有充分的证据。地舒单抗III期临床136研究6显示，相对于唑来膦酸对照组，地舒单抗组首次发生骨相关事件的时间延长了18%，且发生多次骨相关事件的风险降低了23%。在研究的第13周，地舒单抗组的uNTx/Cr水平降低了80%，而唑来膦酸组降低了68%（P

　　首次及随后SRE发生事件统计KM曲线

　　乳腺癌的特殊性在于需要全程关注骨健康问题，ABCSG-18和136研究证明，地舒单抗作为首个Rankl抑制剂剂、是真正的骨靶向药物，可以在乳腺癌骨健康全程管理中发挥重要的作用。地舒单抗作用于破骨细胞前体和破骨细胞，而双膦酸盐只作用于破骨细胞。地舒单抗给药方式为皮下注射，相比双膦酸盐的静脉滴注更加方便快捷7。目前，地舒单抗作为骨靶向药物的适应证已经在国内获批上市，并且药物价格大幅降低，极大减轻了乳腺癌骨转移患者的经济负担8。地舒单抗作为抑制破骨细胞活性的药物，相比唑来膦酸能够显著延长骨相关事件出现的时间，降低骨相关事件的发生，延缓剧烈疼痛出现的时间，改善患者生活质量，并已经得到了明确的临床验证。同时，地舒单抗的治疗采取皮下注射方式，给药更为方便，极大提高了治疗依从性。RANKL抑制剂地舒单抗骨靶向治疗的时代已经到来，期待未来有更多的创新药物可供选择，使更多肿瘤骨转移患者从中获益。

　　本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）