华润双鹤连续大涨，传闻合作的新冠药阿兹夫定有没有戏？

　　

　　记者 | 黄华

　　编辑 | 谢欣

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　　4月13日午后。华润双鹤快速上涨，达成连续三日涨停。

　　华润双鹤近期备受关注，其中原因莫过于该公司此前曾被传将在3月底和真实生物签订代理生产、销售抗病毒药物阿兹夫定的协议。由此，二级市场上，华润双鹤股价在3月24日至3月31日期间累计涨超30%。

　　然而，截至当前，华润双鹤并无发布和真实生物相关的合作公告。在3月39日的华润双鹤股票交易异常波动公告中，公司也表示，截至公告日，其并无包括重大业务合作在内的相关事项。随后，华润双鹤股价在4月1日至4月8日期间小幅回落。

　　阿兹夫定（Azvudine，简称FNC）是最近被市场爆炒的一款新冠口服药，与目前国内许多在研新冠口服药相比，其背后的河南真实生物名气要小很多。同时，阿兹夫定的新冠疗效目前依旧是云山雾罩。

　　阿兹夫定属于脱氧胞苷类似物，是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂，原本研发用于治疗艾滋病。核苷类逆转录酶抑制剂是抗艾滋病毒的常用药。

　　据真实生物官方微信号信息显示，阿兹夫定的三期临床研究启动时间为2019年12月，三期临床试验主要研究阿兹夫定联合另外两种治疗艾滋病药物富马酸替诺福韦二吡呋酯（以下简称“替诺福韦酯”）与依非韦伦在未接受过抗病毒治疗的艾滋病病毒感染者中的有效性和安全性；公司根据阿兹夫定三期临床需求，在全国选定了12家临床研究中心，试验病例数为720例。

　　需要说明的是，由于艾滋病毒对单一药物容易产生耐药性，无法高效抑制病毒复制，所以当前治疗方案多是“鸡尾酒”（即，高效抗逆转录病毒治疗）疗法，即通过三种或多种的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。这也造成了艾滋病患者用药通常需要同时服用多种药物。

　　根据世界卫生组织（WHO）的推荐意见，成人一线抗艾滋病毒治疗应包括2种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）和1种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）或整合酶抑制剂，首选一线治疗方案是替诺福韦酯（TDF）+拉米夫定（3TC）或恩曲他滨（FTC）+依非韦伦（EFV）。

　　而在真实生物阿兹夫定艾滋病适应症的三期临床中，试验中联用的两款药，无论是替诺福韦酯还是依非韦伦，都是一线抗艾滋病毒治疗推荐用药，且获批时间较久。替诺福韦酯和依非韦伦被美国食品药品监督管理局获批治疗艾滋病的时间分别为2001年和1998年。

　　对于阿兹夫定艾滋病适应症的三期临床数据，真实生物没有在公众号公开。不对，对于其二期临床成果，该公众号表示，用药5天后，靶细胞内有效药物（FNC-TP）的浓度仍高于抑制半数病毒的浓度；用药后4天以上100%抑制HIV复制。

　　通常情况下，在一期临床试验明确了药物人体耐受性、安全性、药代动力学特点和推荐的二期剂量后，即可以开始启动二期临床试验。二期临床试验应用于确定新药作用于目标患者的最大和最小有效剂量范围，为三期临床试验剂量提供参考，并探索新药产生疗效的血药浓度与药效学参数的关系，但这些信息在真实生物的公众号均未公开。

　　2021年7月，国家药监局通过优先审评审批程序，附条件批准阿兹夫定片上市，用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。

　　在阿兹夫定片上市之前，国内已有两款自主研发的艾滋病治疗药物。它们分别是2018年获批的前沿生物旗下注射用艾博韦泰（商品名：艾可宁），2021年6月获批的艾迪药业艾诺韦林（商品名：艾邦德）。但是，在这三款药中，只有阿兹夫定片是附条件批准。

　　值得注意的是，在阿兹夫定片附条件批准上市后的一个月余，2021年8月27日，真实生物宣布企业完成B轮融资1亿美元，融资资金将用于产品研发、临床项目注册和阿兹夫定的商业化拓展等。彼时，真实生物CEO兼首席科学家杜锦发博士表示，在完成B轮融资后，公司也将启动港股IPO的进程。

　　此外，针对阿兹夫定的临床应用潜力，真实生物还曾针对阿兹夫定淋巴靶向特性，研究该药物抑制白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤抗癌活性。真实生物在公众号表示，其实验测试了9株白血病细胞、12株淋巴瘤细胞和11株骨髓瘤细胞，阿兹夫定对测试的各种肿瘤细胞株都有显著的抑制作用。不过，这些研究当前并没有持续进展的消息传出。

　　而在真实生物一边计划港股上市之际，阿兹夫定能否治疗新型冠状肺炎的研究也同步进行。从公开信息判断，阿兹夫定治疗新型冠状肺炎的研究至少是从2020年初开始的。

　　据中国临床试验中心官网，一项注册题目为：阿兹夫定片治疗新型冠状病毒感染肺炎(COVID-19)的随机、开放、对照临床试验（注册号为ChiCTR2000029853），在2020年2月15日被注册，研究实施时间为2个月，入组人数20人。

　　随后，这项研究的结果被Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表。2020年10月，该刊发表标题为Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment的研究论文，作者为河南师范大学常俊标教授，内容为阿兹夫定（FNC）治疗新冠病毒肺炎的最新进展。

　　前述研究提出，阿兹夫定可缩短核酸转阴时间。具体而言，在阿兹夫定组中，核酸转阴的均时为2.6天，对照组的均时未5.6天。阿兹夫定组的患者服药4天后，核酸转阴率为100%，明显高于羟化氯喹治疗组的73%（28天治疗后为73%）。此外，阿兹夫定组组耐受良好，无药物相关不良事件发生。

　　不过，上述临床试验为研究者为学术研究而发起的临床试验，而并未传统意义上的药企为药品注册上市而发起的临床试验，试验效力较低。

　　但对于该试验结果，2020年3月9日，平顶山市人民政府官网发布新闻表示，该药物“取得显著临床试验效果”，“临床效果令人振奋”。同时，前述发布内容也透露阿兹夫定作为抗病毒药物参与了抗新冠病毒的药物筛选项目。

　　事实上，自新冠疫情2020年初爆发以来，全球范围内对抗新冠病毒的药物和疫苗研究就极其关注。其中，“老药新用”就是策略之一，例如，瑞德西韦最初由吉利德科学公司开发用于治疗埃博拉病毒病，由于显示出抑制新冠病毒活性的有效性，彼时也在一些国家获批用于重症新冠患者紧急使用。

　　阿兹夫定的研发策略也是如此，尽管彼时该药物尚未获批抗艾滋病毒，但基于其是一种核苷类逆转录酶抑制剂，系广谱抗病毒临床候选药物，也被尝试作为抗新冠病毒进行开发。

　　临床研究方面，除了前述研究。2020年3月，阿兹夫定还在武汉大学中南医院、河南省人民医院等开展临床试验，不过这些研究规模均较小，样本量在10人-40人之间，试验设计也相当简单。在研究内容方面，还有关于评价在常规治疗基础上或是在临床对症治疗基础上，阿兹夫定治疗成人新冠肺炎的安全性和有效性等。

　　2020年8月25日，据《健康报》报道，郑州大学第一附属医院余祖江、任志刚团队联合光山县人民医院胡传松团队完成的“阿兹夫定片治疗新型冠状病毒感染肺炎的随机、开放、对照临床试验”研究论文，近日在国际杂志《尖端科学》发表。研究结果显示，在轻型和普通型新冠肺炎患者中，与标准抗病毒治疗相比，阿兹夫定（FNC）治疗可能缩短核酸转阴时间。

　　该试验按照纳入和排除标准，有20例轻型和普通型新冠肺炎患者入组，随机分配为阿兹夫定组和对照组。治疗后第四天，对照组第一次核酸转阴率为30%，而阿兹夫定组核酸转阴率高达100%。从入组开始，对照组10例患者第一次核酸转阴时间为5.60天，而FNC组10例核酸转阴时间为2.60天；从初始治疗开始，对照组10例第一次核酸转阴时间为9.80天，而阿兹夫定组4例初诊患者核酸转阴时间为2.50天；阿兹夫定组没有不良事件发生，对照组出现3例不良事件。

　　由此可见，不止一份学术论文研究发现使用阿兹夫定可加速核酸转阴。不过，可加速核酸转阴只是治疗效果的其中一项表现，并且，这些试验的入组患者数量较少。

　　需要注意的是，阿兹夫定也有较为大型的、为申请药物上市而准备的试验正在进行中。

　　据澎湃新闻2021年11月下旬报道，阿兹夫定当时正在中国、巴西、俄罗斯开展III期临床试验；国内临床试验方面，已完成242例患者入组，正在协调增加郑州大学第一附属医院作为III期临床试验分中心，加速推进剩余患者入组，力争12月申请国内附条件批准上市；国际临床试验方面，巴西III期临床试验已完成190例患者入组（计划入组342例），巴西独立数据委员会建议巴西临床试验提前揭盲，相关数据资料将同步提交国家药品审评中心；俄罗斯临床试验目前已经完成试验入组134例。

　　然而，截至目前，阿兹夫定并未获得新冠肺炎适应症的附条件批准上市。

　　今年2月至3月间，中国医学科学院药物研究院院长蒋建东院士在两场报告中均提及了阿兹夫定的临床研究。其在相关会议上介绍：阿兹夫定治疗新冠攻关组由真实生物主持，中国医学科学院负责药理、药效和药代研究；其中，中国医学科学院院长王辰院士负责临床研究，北京地坛医院、武汉中南医院等10多家医院参与其中。

　　报告中，蒋建东表示，2020年2月，阿兹夫定被发现可以抗新冠病毒，2020年4月被批准进行三期临床试验，当前三期临床试验已经结束，试验结果显示，口服服用阿兹夫定后，患者大约3-4天核酸转阴；二期临床入组人数约三四百例，三期临床入组人数约八百多例；二期临床和部分三期临床结果显示，在患者3-4天核酸转阴后，其用药6-7天就可以停药，9天可出院。并且，蒋建东表示，阿兹夫定在治疗重症和轻症的结果方面都非常相似。

　　截至4月13日凌晨，据ClinicalTrials官网显示，阿兹夫定用于新冠治疗的试验有三项，一项名为阿兹夫定治疗新冠肺炎(SARS-CoV-2)患者的安全性及临床疗效研究正在招募中，该试验的研究机构包括巴西的科研机构，主要研究对象未中重度新冠感染者。实际研究开始日期为2021年4月23日，预计完成时间为2022年4月，估计入组患者为342名参与者，

　　另外两项试验均尚未完成招募，一项名为阿兹夫定治疗新冠肺炎(SARS-CoV-2)轻症患者的安全性及临床疗效研究，参与方包括巴西、中国、俄罗斯，预计研究开始时间为2021年10月，预计研究完成时间为2022年7月，预计入组患者312人；另一项为阿夫定治疗新型冠状病毒肺炎的临床试验，预计研究开始时间2020年6月12日，预计研究完成时间:2020年8月12日。前述试验的结果均未在ClinicalTrials展示。

　　除了阿兹夫定的临床进展，2021年9月， 真实生物CEO杜锦发在接受行业媒体同写意采访时还表示，如果药物临床效果理想，由于其属于核苷类药物，具有口服、低成本的优势，能对此后疫情防控提供帮助。

　　当前，国内获批的新冠病毒口服药依旧仅有辉瑞Paxlovid组合片。从药物原理上看，Paxlovid是逆转录酶抑制剂加上3CL蛋白酶抑制剂。其中，3CL蛋白酶抑制剂是新冠病毒复制必须的关键蛋白酶，也是该药物起作用的关键，而阿兹夫定不包含此类成分。

　　病毒学专家常荣山介绍，从人体免疫的角度理解新冠肺炎，通常情况下，鼻腔黏膜免疫产生的IGA抗体是最快抵御外来病毒入侵的，此类抗体能清除99%无症状感染者的上呼吸道新冠病毒，但IGA抗体滴度低、时间短，对有基础病的、免疫低下的人群来说不足够，也因此，病毒就躲过了上呼吸道的特异免疫，到了肺部；但此时，IGG抗体的产生速度又不够快，使得患者出现肺部感染，也就肺炎症状；而肺部有25%的细胞是免疫细胞，它们是对抗新冠病毒的主力；也因此，新冠病毒主要还是依靠肺部的免疫细胞来抵抗。

　　常荣山表示，即使是3CL蛋白酶，对新冠肺炎的治疗起到的也仅是辅助作用，它的作用是抑制新冠病毒复制，从而给肺部的免疫细胞发挥作用创造机会；目前，此靶点被众多学术研究证明在抑制新冠病毒在人体细胞内的复制是最为有效的。

　　辉瑞2021年7月启动的新冠口服药Paxlovid2期和3期都是随机双盲临床试验。参加试验的患者来自北美、南美、欧洲、非洲、亚洲，分布广泛且样本量较大。并且，试验对患者的入组条件也有限制。这些患者均为轻症，还未住院，但有可能发展为重症的情况。他们均至少有一种特征性或基础疾病，这些疾病与增加新冠重症的风险有关。相对应的，该试验的终点也以住院/死亡风险减少为指标。

　　在2021年末，辉瑞公司公布Paxlovid 3期研究数据显示，参与Paxlovid临床研究的患者数量为2246名，且都是高危患者。研究还测量了病毒载量的下降情况。结果显示，发病5天以内服药，与安慰剂组相比，住院/死亡风险减少88%，病毒载量下降约10倍；对65岁以上老年人，住院/死亡风险降低94%；同时，该药安全性良好，治疗组比安慰剂组不良反应率略低。

　　截至目前，虽然，阿兹夫定尚未获批新冠适应症。但是，关于此药物相关的概念股以及涨涨跌跌许久。此前，由于被投资者认为能生产阿兹夫定的原料药中间体，拓新药业自2月下旬以来股价出现较快上涨，还因此在3月初收到关注函。2月25日至今，拓新药业累计涨超60%。

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