为什么流感疫苗要年年打，而麻疹疫苗一生只要打一次？

　　▎药明康德内容团队编辑

　　近期，中国香港地区、欧洲及美国先后发现了新型冠状病毒的“二次感染者”，让人们对接种新冠疫苗能否提供持久的免疫力产生了担忧。

　　这种担忧并不是空穴来风。此前的研究已经证明：对于一些疫苗，如流感疫苗，接种后人体产生的免疫力非常短暂，可能只持续数月；但值得注意的是，也有一些疫苗，如麻疹疫苗，接种后诱导的免疫力将会伴随一生。从疾病本身来看也是如此，比如感染水痘后很难再次感染；但感冒却时常发生。

　　

　　图片来源：123RF

　　为什么会出现这种差异？这还要从获得性免疫说起。

　　当我们的免疫系统收到病原侵袭的信号之后，首先由参与先天免疫的免疫细胞（如巨噬细胞，中性粒细胞等）发动攻击，这种免疫的响应速度虽然快，但它只能识别有限的抗原，也不会帮助人体获得病原特异性的长期免疫力。

　　与之相对的是获得性免疫。T细胞和B细胞在其他免疫细胞的辅助下能够对入侵者产生特异性识别。前者通过附着在入侵者的表面对其进行杀伤，后者则产生抗体来特异性中和抗原，这两个过程分别被称为细胞免疫与体液免疫。同时，一部分T细胞和B细胞会发育成为记忆细胞，在同样的病原再次侵袭时，能够被迅速激活增殖并产生作用。

　　如果在第一次暴露后，B细胞产生的抗体足够多、足够持久，就可以在病原再次对人体造成伤害之前就将其中和。这就是我们在感染一些疾病后会获得相应免疫力的原因，也是疫苗工作的原理。

　　人体对常见病原的抗体持续时间

　　但正如上文提到的，不同疫苗和不同病原初次感染所带来免疫力的持续时间并不相同。2007年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项研究就报道了人体对常见疫苗和病毒抗原产生的体液免疫到底能够维持多久。

　　

　　▲人体中常见特异性抗体的持续时间（图片来源：参考资料[2]）

　　研究人员对45个受试者进行了长达26年的跟踪研究，并记录了他们体内不同病毒特异性抗体滴度的变化。作者根据数据推测出，人体针对破伤风、白喉、牛痘、麻疹、风疹以及腮腺炎等多种抗原所产生特异性抗体半衰期从11年到1万年不等。

　　对于破伤风和白喉等抗体半衰期仅10多年的疾病，疫苗接种多年以后可能需再次接种或补打加强针。而对于麻疹这样抗体半衰期长达数百年的病原，一次接种就足以带来终身保护。

　　反观流感，2018年刊登在Clinical Infectious Diseases上的一项回顾性研究指出，流感疫苗对人类提供的保护可能不足90天。

　　影响免疫力持续时间的多个因素

　　为什么不同疾病的免疫力持续时间会有如此大的差别？科学界现在并不知道明确的答案。但以下几种因素可能是导致这种现象的原因。

　　抗原变异速度

　　流感疫苗所提供的保护期显著短于其他疫苗。或许是因为，作为一种RNA病毒，季节性流感病毒变异的速度约为每年50个突变体，是其他DNA病原体突变速度的数百倍。这意味着我们接种疫苗所产生的抗体也许在几个月后就不再适用。因此，疫苗研发机构会每年都会预测流行毒株的构成，从而改进疫苗。这也是流感疫苗需要每年接种的原因。

　　而针对变异速度较慢的病原，疫苗接种并不需要如此频繁。

　　

　　图片来源：美国CDC官网

　　病原暴露频率

　　对于水痘病毒和EB病毒等自然界中广泛存在的病原，则可能存在一种特别的情况：这些病毒一直在重复着感染人体，我们的免疫系统也会在身体出现相应症状前就成功清除了病毒。

　　事实上，初次感染后的抗体滴度未必不会减少，但由于人体的免疫功能也会「用进废退」，这些重复感染的病原在我们不知情的情况下，一次次刷新人体的免疫力，给我们打着「加强针」，让抗体一直保持在较高的水平。这也许正是NEJM研究中EB病毒特异性抗体半衰期长达上万年的原因。

　　对于那些我们很少接触到的病原，比如生锈铁钉上的破伤风梭菌，我们的免疫力持续的时间则短得多。

　　疾病危害程度

　　另一种可能的影响因素是疾病对身体的危害程度。当病原对人体的危害太轻微，可能无法激发人体产生足够强和足够持久的免疫反应。

　　普通感冒和一些通常只能感染上呼吸道的病原就是属于这一类。我们之所以在一生中反复感冒，或许正是因为感冒的影响通常太过轻微，免疫系统并不会持续产生大量抗体。

　　实际上，部分轻症新冠患者体内也出现了相似情况。复旦大学团队的一项研究就发现175名轻症新冠患者中，有10位在康复后没有检测到新冠抗体。

　　

　　药明康德内容团队制图

　　病原结构

　　病原本身的重复性对称结构也可能会影响免疫力持续的时间。已经被人类消灭的天花病毒就是一种结构上高度重复的病原。而破伤风梭菌在无氧环境中产生的破伤风痉挛毒素，作为病原并不具有对称的结构，这可能是人体对破伤风的免疫力持续时间稍短的原因。

　　对新冠疫苗的启示

　　当下，全世界都在关注新冠疫苗所提供保护力的持久性。从目前已知的信息来看，同样作为RNA病毒，新冠病毒的突变速度远低于甲流病毒。而在危害程度上，免疫系统显然很“重视”新冠病毒。大量血清学数据也表明大部分感染者和疫苗接种者体内出现了高水平的抗体。

　　在病毒结构上，新冠病毒是高度对称的。而且很多疫苗在设计上都将刺突蛋白作为抗原。刺突蛋白作为新冠病毒感染细胞的关键蛋白，其结构因突变而变化的概率也较低。此外，目前在全球存在的病毒中，还没有发现大量能够让疫苗失效的基因突变。

　　尽管我们还未彻底弄清为什么人类对不同疾病免疫力在持久性上会有差别，但现有的认知也许能够帮助我们在新冠疫苗的研发之路上走得更快、更好。

　　题图来源：

　　参考资料（可上下滑动查看）

　　[1] Amanna, I.J., N.E. Carlson, and M.K. Slifka, Duration of Humoral Immunity to Common Viral and Vaccine Antigens. New England Journal of Medicine, 2007. 357(19): p. 1903-1915.

　　[2] Gao, Q., et al., Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. Science, 2020. 369(6499): p. 77.

　　[3] Why do we develop lifelong immunity to some diseases, but not others?. Retrieved September 18, 2020, from https://www.livescience.com/why-lifelong-immunity.html

　　[4] Waning immunity. Retrieved September 18, 2020, from https://science.sciencemag.org/content/364/6437/224

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