抗新冠小分子口服药阿兹夫定是否安全？未来还将探索哪些方向？发明人常俊标教授解读阿

　　    在中共河南省委“中国这十年·河南”主题新闻发布会上，治疗新冠肺炎小分子口服药——阿兹夫定获批上市，被列为河南十大创新成果之首。

　　    为何阿兹夫定能获得如此殊荣？未来阿兹夫定还将发挥哪些作用？阿兹夫定发明人，河南师范大学原校长，郑州大学党委副书记、副校长常俊标教授在8月29日的专题报告中给出了答案。

　　    顶端新闻·河南商报首席记者郭丁然/文记者李骋宇辛壮/图    阿兹夫定补齐疫情防控最后一块拼图

　　    目前全球新冠疫情反复，临床对于更多疗法及药物的需求进一步提升。当前疫苗的研发及接种已逐步完善，然而作为流行病防治极为重要一环的治疗药物仍然稀缺。河南本土首款1.1类创新药阿兹夫定的诞生有望补齐疫情防控最后一块拼图。

　　    为何这么说？还要从阿兹夫定的药理说起。

　　    8月29日，常俊标教授在河南省科协九届六次常委会议上针对阿兹夫定的研发作专题报告。

　　    阿兹夫定作为我国第一个拥有自主知识产权的抗艾滋病毒口服核苷类药物，也是我国首个获批上市的国产新冠肺炎小分子口服药物。

　　    阿兹夫定具有广谱抑制RNA病毒复制的作用，新冠病毒虽然跟艾滋病毒不是一类的，但也属于RNA作为遗传物质的病毒。阿兹夫定作为一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，能特异性作用于新冠病毒RdRp，从而抑制病毒复制，其药物靶向性强且长效。

　　    “如果把RNA病毒复制比作‘盖房子’，核苷（酸）是原材料。阿兹夫定就是一种‘劣质’原材料，可以诱骗RNA病毒用来‘盖房子’，劣质原材料盖起来的房子会倒塌，这样也就使得RNA病毒无法复制。”常俊标在现场形象地描述了阿兹夫定的原理。

　　    相关实验表明，阿兹夫定具有广谱抑制RNA病毒复制的作用。新冠病毒同属RNA作为遗传物质的病毒，经临床试验证明，该药对新冠病毒有良好的抑制作用。同时，对于变异病毒也同样有效。作为口服药，阿兹夫定给药便利，方便医患使用，此外，还易生产、易储存运输，可实现全球分发。

　　    2022年8月9日，国家卫生健康委办公厅、国家中医药管理局办公室发布通知称，将该药纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》。根据诊疗方案，阿兹夫定片用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。用法用量为空腹整片吞服，每次5mg，每日1次，疗程至多不超过14天。

　　    目前，阿兹夫定片已经被列入国内多地医保范围。按照各地医保挂网价格，阿兹夫定片定价每瓶270元，每瓶35片，每片1mg。医药领域人士透露，该价格仅为国外同类药物报价的约十分之一。相较于目前已上市的新冠治疗药物，阿兹夫定片价格具有较大优势。    阿兹夫定安全吗？是否有毒副作用？

　　    这么好的治疗效果，那阿兹夫定安全吗？是否有毒副作用？会议现场，常俊标也对此前网上质疑阿兹夫定安全性的声音做出了回应。

　　    顶端新闻·河南商报记者梳理发现，2022年6月，在国家药品监督管理局药品审评中心给出的申请上市技术审评报告中，在关于药物安全性评价中提到：阿兹夫定片“Ames试验、CHL染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果为阳性”。在生殖毒性试验中，阿兹夫定在试验中的剂量下，对大鼠、兔胚胎-胎仔发育都产生影响。此后，有部分外媒开始对阿兹夫定的毒副作用进行炒作。

　　    常俊标教授表示，离开剂量谈药物的毒性或药物的潜在不良风险，是不科学的。

　　    顶端新闻·河南商报记者了解到，阿兹夫定审评报告中关于遗传毒性、生殖毒性所涉及剂量，是在动物身上进行毒性试验的安全剂量，和用于临床人体的治疗剂量是两个不同的概念。

　　    在阿兹夫定片Ames试验（污染物致突变性检测）中，其安全剂量下的试验浓度是人体临床剂量下血药浓度的近10万倍。CHL染色体畸变试验中，生殖毒性试验安全剂量下的药物暴露量是临床治疗剂量下暴露量的60多倍。

　　    药物的毒副作用与用药剂量直接相关，而阿兹夫定临床治疗剂量下暴露量或药物浓度远远低于非临床试验中引起毒副作用的剂量。

　　    国家成都新药安全性评价中心主任岑小波教授在接受央广网采访时曾指出，就临床而言，阿兹夫定遗传毒性、生殖毒性具有较大的安全窗口。对于阿兹夫定片审评报告中提及的“遗传毒性”和“生殖毒性”，普通患者没必要过多担心。换句话说，在人类临床治疗剂量下，服用阿兹夫定是安全的。    针对阿兹夫定已开展预防药物的研发

　　    如今，阿兹夫定片已被验证具有抑制新冠病毒活性的作用，早期应用可以快速降低病毒载量，缩短患者转阴时间，是理想的新冠治疗药物。

　　    然而对于新冠疫情的控制，除了有效的治疗药物，预防药物也必不可少。

　　    目前，国内尚无获得批准用于暴露后预防或无症状感染者的新冠药物。在国际上，针对新冠预防领域药物的研发竞赛已经开始。

　　    常俊标在现场透露，由于阿兹夫定的半衰期较长、药效良好、副作用小，具备开发成新冠预防药的潜质。他们的团队已经开始着手针对阿兹夫定开展预防药物的研发。

　　    未来，阿兹夫定有望再立奇功。

　　    阿兹夫定“九年磨一剑”

　　    ★2013年

　　    真实生物自主研发的阿兹夫定获得I期临床批件

　　    ★2014年

　　    在国内开启阿兹夫定临床I期试验

　　    ★2017年

　　    启动阿兹夫定Ⅱ期临床试验    

　　    ★2018年

　　    甲磺酸奥希替尼启动临床前研究

　　    ★2019年

　　    申请甲磺酸奥希替尼临床备案

　　    ★2020年

　　    阿兹夫定被发现可以抗新冠病毒，4月获批开展抗新冠病毒Ⅲ期临床试验

　　    ★2021年

　　    作为抗HIV药物的阿兹夫定获批上市，是全球首个双靶点抗艾滋病创新药

　　    ★2022年

　　    首款国产新冠口服药阿兹夫定片正式投产