新冠抗体药物的好消息来了吗？

　　近期全球多个团队宣布了抗体药物研发的新进展。安全性和特异性强且能大规模用于临床的抗体药物，将有望在新冠疫苗到来前率先用于新冠的治疗和预防。然而，仍有一些关于抗体药物的难题尚未解答，比如研究者高度关注的抗体依赖增强效应（ADE）能否消除，已经显示出中和能力的抗体是否具有成药性，以及病毒的变异是否会导致病毒逃逸抗体等等。

　　单抗在猴子试验中显示效果

　　最新的进展来自于中国科学院微生物研究所和君实生物联合发布的一项新冠中和抗体临床前的猴子试验结果。5月26日，中国科研团队在《自然》杂志上在线发表了一篇题为《人类中和抗体靶向新冠病毒受体结合位点》的论文，结果显示研究团队从新冠恢复期患者血浆中提取的两种特异性人类单克隆抗体CA1和CB6，在体外试验均观察到较强的针对新冠的特异性中和活性；而在恒河猴的治疗和预防试验的初步结果表明，改造后的中和抗体CB6-LALA能够显著抑制新冠感染。

　　研究者还对中和抗体进行了晶体结构解析，发现CB6能够识别结合新冠受体结合区（RBD）中的ACE2位点，从而干扰病毒与其他受体间的相互作用。这一结果提示，CB6具有进一步临床转化的潜力。

　　多位免疫学专家对第一财经记者表示，CB6单抗的数据看起来还不错，主要参考指标为半最大效应浓度（EC50），这是药物的安全性指标，EC50值越大证明药物越安全；另一个关键的指标是半数中和剂量（ND50），这个值越小，说明抗体的活性越高。

　　在新冠活病毒感染恒河猴肾脏细胞（Vero E6细胞）实验中，CB6和CA1的半数中和剂量（ND50）分别为0.036 ± 0.007μg/mL和0.38 μg/mL，CB6表现出的中和活性比CA1强了100倍。“一般来说，ND50值在10μg以下的，都是具有潜在的成药性的。”上海公共卫生临床中心一位疫苗专家对第一财经记者表示。

　　上述研究的共同作者之一、中国科学院武汉病毒研究所袁志明研究员对第一财经记者表示：“不同抗原诱导产生的抗体水平和特异性不完全一样。CB6的潜力很大，但CA1也有一定的转化潜力。”

　　值得注意的是，研究者还以埃博拉病毒的单克隆抗体mAb114作为对比写道：“从体外中和活性和保护效果来看，CB6对抗新冠病毒的疗效有望与mAb114对抗埃博拉病毒的疗效相提并论。”

　　mAb114单抗能将埃博拉的死亡率由67%降至34%，并将病毒水平较低患者的病死率降至11%。去年9月，美国FDA授予单抗mAb114突破性药物资格，用于治疗埃博拉。

　　ADE效应仍需进一步关注

　　抗体药物在新冠病毒治疗研究中是非常独特的，有效的中和抗体可以治疗新冠疾病或者提供先发性的免疫。中和抗体是一种可通过中和或抑制病原体（例如病毒）的生物学活性来保护细胞免受侵害的治疗性抗体。

　　“抗体阻止病毒表面蛋白与细胞上的病毒受体相结合，从而中和病毒感染人类细胞的能力。”一位上海公共卫生临床中心的病毒免疫学研究人员告诉第一财经记者，“但抗体也能与细胞发生作用，从而介导细胞免疫，比如ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）。”

　　基于之前SARS病毒的研究，科研人员关注到抗体依赖增强作用（ADE）可能会导致急性呼吸道损伤和急性呼吸窘迫综合征以及其他炎症。为防止潜在的ADE效应，上述研究团队在CB6的免疫球蛋白受体Fc段引入LALA突变，以消除ADCC介导细胞免疫的作用，从而降低Fc受体介导的非损伤风险。

　　“所有的研究者都会十分关注ADE效应的问题，但是现在并没有任何有关ADE的报告和结果。”袁志明研究员告诉第一财经记者。

　　“抗体药物的研发难点在于，一方面是要让抗体抵御病毒入侵，另一方面又不能引起ADE效应。此外，还需要对不同变异的变异准种的病毒株都要有效。”徐州医科大学附属医院感染性疾病科主任颜学兵教授对第一财经记者表示。

　　他还提出，从公布的数据来看，上述抗体药物如果证明有效，预防效果会好于治疗效果，但这又会带来另一个难题。“如何早期运用这种药物，即在病人没有出现症状之前就开始用药，这个时间其实很难掌握。”颜学兵教授告诉第一财经记者。

　　尽管尚无证据表明，病毒的变异会导致抗体无效。但为了避免可能未来出现病毒逃逸抗体的现象，专家建议抗体的研发针对病毒较为稳定的部分进行免疫。目前已经有一些企业开始通过使用多重抗体的“鸡尾酒疗法”来保证成功率。

　　抗体药研发开启“大跃进”模式

　　目前，全球不仅有包括礼来、默克、辉瑞、吉利德科学等公司在内的制药巨头进入到新冠药物和疫苗研发的快速通道，小型的生物科技公司以及大学的研究团队也都加入到搜寻中和抗体的队伍中。

　　各国监管机构也都在为即将问世的抗体药物做好充分准备。通常从一款药物的研发到人体使用批准需要2年时间，但在疫情的紧迫形势下，这一周期被大幅地缩短了。 但也有业内人士提醒，这种“跃进”的模式可能会助长市场泡沫。

　　上海的君实生物已经与礼来合作，申报了针对上述抗体在中美两地的人体临床试验，据第一财经记者了解，临床试验将于两周内正式启动。

　　美国生物药企索伦托医疗周二宣布，其CD38抗体药临床试验已经获得美国食药监局（FDA）的批准，即将启动临床I期试验。不久前，索伦托医疗曾披露一项临床前的体外细胞试验，称其发现的某种抗体在四天内就对新冠病毒的抑制有100%的疗效。这一消息曾让该公司股价一天飙涨近160%，不过引起业内巨大的驳斥。

　　更多的中和抗体正在从实验室到大规模生产的路上。目前包括清华大学医学院张林琦教授团队、北京大学谢晓亮教授团队以及中国疾控中心高福院士等国内多个团队都已筛选出多个高活性中和抗体，其中高福院士团队分离出的两种单克隆抗体B38和H4抗体的小鼠试验结果发表在《科学》（Science）上，有望成为预防和治疗新冠病毒的候选抗体。

　　但业内人士强调，抗体药物研发应该尊重循证医学的规律。“体外细胞试验距离进入临床试验以及药物安全性和有效性的验证还很远，在动物试验后才能批准人体试验，而且临床I期药物最终的成功率仅不到10%。药物的研发仍应遵循科学规律，认为大流行病会让研发变得更加容易，这只是一种不切实际的‘幻想’。”一家生物制药公司创始人告诉第一财经记者。

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