左旋甲状腺素治疗甲状腺过氧化物酶抗体阳性的反复妊娠丢失女性（T4LIFE试验）：

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　　引言

　　反复妊娠丢失是指两次或两次以上妊娠的丢失，是一个严重的健康问题，影响准父母的身心健康。对于大多数夫妇来说，这是一次毁灭性的经历，通常不得不咨询多个医生，花费较多时间来寻找病因和治疗方法。约有2%的育龄女性经历反复妊娠失败。

　　甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）阳性的女性有较高的单胎妊娠丢失和反复妊娠丢失的风险，也伴随着其他妊娠并发症，包括不明原因的低生育率、早产和产后甲状腺炎。这种关联的一个主要原因是，TPO-Ab阳性的女性患有慢性淋巴细胞性甲状腺炎，尚未导致甲状腺功能减退。由于对甲状腺激素的需求增加，亚临床或临床甲状腺功能减退在妊娠早期可能变得明显。此外，TPO-Ab阳性的女性在妊娠早期对人绒毛膜促性腺激素的正常生理反应受损，因此，建议补充左旋甲状腺素以降低妊娠并发症的风险。

　　怀孕前服用左旋甲状腺素可以纠正妊娠早期可能出现的甲状腺激素缺乏症。之前的研究聚焦在怀孕期间开始使用左旋甲状腺素。这一领域的最新进展是两项大型随机试验，研究了怀孕前对有不孕症或妊娠丢失史或正在进行体外受精（IVF）的甲状腺功能正常的TPO-Ab阳性女性补充左旋甲状腺素来探究对活产率的影响。两项研究均未发现左旋甲状腺素对活产率的影响。系统回顾和荟萃分析（包括六项试验）发现，与对照组相比，左旋甲状腺素治疗的TPO-Ab阳性女性的妊娠丢失率（相对风险[RR]0.93[95%CI 0.76–1.14]）和活产率（RR 1.01[0.89–1.16]）没有差异。这些研究没有一项侧重于反复妊娠丢失的女性。

　　对于TPO-Ab阳性、甲状腺功能正常且反复妊娠丢失的女性，补充左旋甲状腺素仍然存在争议，因为缺乏针对该人群的证据。欧洲人类生殖与胚胎学学会反复妊娠丢失指南指出，在临床试验之外，没有足够的证据支持左旋甲状腺素治疗。美国甲状腺协会的指南指出，鉴于左旋甲状腺素与最低风险相比具有潜在的益处，可以考虑对TPOAb阳性且反复妊娠丢失的女性补充左旋甲状腺素。美国生殖医学学会和皇家妇产科学院的以往指南均未建议对TPOAb阳性且有反复妊娠丢失史的女性进行治疗。

　　由于缺乏高质量的证据证明左旋甲状腺素治疗对甲状腺功能正常TPOAb阳性且反复妊娠丢失的女性的疗效，我们面临着来自国际指南的相互矛盾的建议。本研究的目的是确定左旋甲状腺素是否会增加甲状腺功能正常TPO-Ab阳性且反复妊娠丢失的女性的活产率。

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　　方法

　　研究设计和参与者

　　该T4LIFE试验是一项在15家医院进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。对有两次或两次以上妊娠丢失的女性进行促甲状腺素（TSH）和TPO-Ab浓度的评估。如果女性的TSH浓度在该中心的参考范围内，并且TPO-Ab呈阳性，则邀请她们参加研究。随机选取18-42岁的女性进行该研究。

　　如果女性患有抗磷脂综合征（狼疮抗凝剂、抗心磷脂IgG或IgM抗体，或β2-糖蛋白-I IgG和IgM）、其他自身免疫性疾病、甲状腺疾病、之前参与本试验或有左旋甲状腺素使用禁忌症的排除在外。

　　反复妊娠丢失被定义为孕20周前两次或两次以上的妊娠丢失（不包括生化妊娠）。该研究也将使用或不使用辅助生殖技术（ART）怀孕的女性纳入研究。将TPO-Ab结果超过机构参考范围的女性被纳入本研究。所有参与者都提供了书面知情同意书。

　　随机分组和双盲设计

　　将纳入研究的女性按照1:1随机分配治疗组（左旋甲状腺素组）或安慰剂组。

　　流程：根据筛选时的体重（kg）和TSH浓度（mU/L）计算每个参与者的个人剂量。对左旋甲状腺素组的参与者每天口服一次左旋甲腺素片，安慰剂组接受相应剂量的安慰剂。

　　如果TSH水平小于1.0 mU/L，参与者按照0.5μg/kg的标准服用左旋甲状腺素片；如果TSH为1.0–2.5 mU/L，按照0.75μg/kg服用左旋甲状腺素；如果TSH大于2.5 mU/L，按照1.0μg/kg服用左旋甲状腺素。研究药物在怀孕前开始服用，并以相同剂量持续到怀孕结束。

　　在三个不同的时间点评估TSH浓度：孕前、妊娠早期（妊娠12周之前）和妊娠中期（妊娠20周之前）。如果TSH浓度超出中心的参考范围，则女性停止服用研究药物，并转诊给内分泌学家接受标准诊治。如果TSH浓度保持在中心的参考范围内，则继续服用研究药物，直到妊娠结束。

　　结? 果

　　主要结果为活产，定义为妊娠24周后活产。预先指定的次要结局包括12周持续妊娠、妊娠丢失（定义为妊娠20周前的妊娠丢失）、早产（定义为妊娠37周前的出生）、不良事件（定义为参与者或给药过程中的任何不良医疗事件，不一定与该治疗有因果关系），严重不良事件（任何剂量导致死亡或危及生命的任何不良医疗事件导致住院或延长现有住院时间，持续或严重残疾或无能力，或是先天性异常或出生缺陷）、妊娠时间（定义为随机分组日期和妊娠试验阳性日期之间的间隔）以及新生儿28天的存活率。

　　统计分析

　　先前的数据表明，TPO-Ab阳性且反复妊娠丢失但未服用左旋甲状腺素的女性的活产率为55%，而左旋甲状腺素已被证明可将妊娠丢失风险降低52%。我们假设，左旋甲状腺素可以通过提高受孕率和减少妊娠丢失使活产率提高20%。

　　对基线数据和结果数据分别进行总结。对于连续变量，我们检查了观察值的分布。正态分布变量被总结为平均值的标准差；如果不是正态分布，则报告中位数和IQRs。对于二分类数据，我们提供了比例（或百分比）。根据情况，采用Fisher精确检验或χ2检验来分析二分类数据。对于连续结果，如果每个研究组的观察值呈正态分布，我们使用t检验，如果非正态分布则使用Mann-Whitney U非参数检验。

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　　结论

　　我们的多中心双盲随机试验研究结果显示，与安慰剂相比，TPO-Ab阳性的反复妊娠丢失女性接受左旋甲状腺素治疗后活产率无明显差异。也没有证据表明任何次要结果，如妊娠丢失、妊娠率和早产的差异。

　　【参考文献】

　　van Dijk MM, Vissenberg R, Fliers E,et al. Levothyroxine in euthyroid thyroid peroxidase antibody positive women with recurrent pregnancy loss (T4LIFE trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022, 10(5):322-329.