体重并不影响efgartigimod治疗gMG患者疗效！——2022 AANEM

　　重症肌无力（MG）是一种自身免疫性疾病，由突触后膜中针对乙酰胆碱受体（AChR）、肌肉特异性受体酪氨酸激酶或其他AChR相关蛋白的抗体引起，其中AChR抗体是最常见的致病性抗体。MG可导致使人衰弱并可能危及生命的肌无力，影响眼动、吞咽、言语、活动和呼吸功能，严重损害独立性和生活质量1。

　　目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等传统疗法为主。然而，这些疗法存在较多的副作用，常见的如恶心呕吐、感染风险增加、体重增加等。其中，体重增加是最严重也是最令患者烦恼的副作用之一2。一项针对 39 名全身型重症肌无力（gMG）患者使用激素治疗相关不良副作用的研究也显示，体重增加是最常见的副作用之一，且在女性患者中更为普遍3。那么，体重增加到底对MG患者有何影响呢？

　　超重或肥胖MG患者往往生活质量不佳，影响术后预后，同时高BMI与较高疾病活动相关

　　既往研究表明，与健康人群或其他疾病相比，MG患者的生活质量较差。多种因素可影响MG患者的生活质量，如疾病严重程度、疾病分型以及缺乏就业等。近年来，研究还发现肥胖也会降低MG患者的生活质量。一项对339名眼肌型或全身型MG成年患者（64.9%为女性）进行的单中心横断面研究发现，超重或肥胖MG患者的生活质量（QoL）的身体（PCS）（p=0.002）和心理（MCS）（p=0.038）项评分显著低于体重指数（BMI）正常的患者，这个结果证实BMI会影响MG的QoL，尤其在身体和心理上更容易产生负面影响4。

　　胸腺切除术作为MG常用的手术治疗手段，已被证明对有胸腺瘤或胸腺增生的MG患者有益，对一些非胸腺瘤性MG患者也有益处。据报道，肥胖与术后并发症发生率较高有关，但这一结论仍存在争议。为了了解超重或肥胖是否会影响MG患者的术后并发症，一项研究对BMI与MG患者的术后问题关联性进行了调查。使用逻辑回归模型分析每个临床参数与主要不良并发症之间的关联，发现只有BMI是在相关性分析中具有统计学意义。研究发现BMI高MG患者主要不良并发症发生率（P=0.033）、术后呼吸衰竭（P=0.045）和术后住院时间较长（P=0.005）显著较高。现有的研究表明，超重或肥胖的 MG 患者在胸腺切除术后出现术后并发症的风险更高，BMI与胸腺切除术后MG患者的主要术后并发症呈正相关5。

　　除此之外，高BMI还与较高疾病活动相关。一项在瑞典MG人群中进行的研究结果显示，患者重症肌无力日常生活活动（MG-ADL）评分的增加与超重相关6。MG患者的肥胖频率高于健康对照组，较高的体脂和较低的瘦体质量与MG症状严重程度的增加有关7。

　　以上种种证据共同表明，超重或肥胖MG患者不仅影响患者的预后，还与疾病活动密切相关，应该重视传统疗法中这一副作用可能带来的危害。

　　目前，一些治疗MG的新型靶向疗法已展现出良好的疗效和安全性。其中，efgartigimod是一种新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂，可通过与人体血管内皮细胞表面的FcRn结合，竞争性阻断内源性IgG与FcRn结合，促进IgG在溶酶体降解，从而加速体内IgG清除，起到治疗自身免疫疾病的作用8。那么，患者体重的变化是否会影响efgartigimod治疗gMG的疗效呢？在前不久举行的2022年美国神经肌肉和电生理诊断医学协会年会（TheAmerican Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine AnnualMeeting，AANEM）上，发布了有关肥胖对efgartigimod疗效和安全性的影响的相关内容。

　　2022 AANEM大会公布新证据：无论体重如何，efgartigimod治疗gMG均有效

　　2022 AANEM大会上发布了efgartigimod治疗全身型重症肌无力的ADAPT研究中肥胖对疗效和安全性影响的最新数据9。体重增加是gMG患者的常见合并症，常与激素的使用相混淆，较高的BMI通常与较高的疾病活动度相关，该研究是ADAPT研究10中不同BMI患者对efgartigimod应答的亚组分析。

　　纳入此次分析的患者中，治疗组中有35名＜30 BMI，20名≥30 BMI，与安慰剂组中40名＜30 BMI，24名≥30 BMI进行对照（图1）。Efgartigimod（10 mg/kg IV）或安慰剂以每周一次的输注周期给药，持续4周，随后根据临床应答情况和预定义的治疗标准开始评估是否进行后续周期。对于体重低于120kg的患者，按照公斤体重给药；而如果患者体重为120kg或高于120kg，则推荐剂量为每次输注1200 mg efgartigimod。ADAPT研究的事后分析检查了体重和BMI对安全性和疗效的影响。通过重症肌无力日常活动量表（MG-ADL）和定量重症肌无力量表（QMG）是否应答来评估疗效。MG-ADL或QMG应答定义分别为改善2分和3分，且至少持续4周，且首次改善发生在第4周。

　　

　　图1? 纳入研究患者的基线特征

　　无论体重如何，efgartigimod治疗组患者的MG-ADL及QMG应答率均高于安慰剂组

　　研究结果显示，使用efgartigimod治疗，体重＜80 kg患者中有62.2%的患者达到MG-ADL应答；体重≥80 kg中有75%的患者达到MG-ADL应答，而安慰剂组分别为29.7%和29.6%（图2上）。使用efgartigimod治疗，体重＜80kg患者中有56.8%的患者达到QMG应答；体重≥80kg的患者中有71.4%的患者达到QMG应答，而安慰剂组分别为16.2%和11.1%（图2下）。其中efgartigimod组中体重≥120kg的6例患者中有5例患者在第1个治疗周期达到MG-ADL和QMG应答。

　　

　　图2? 不同体重患者中MG-ADL和QMG反应者的比例

　　无论BMI如何，efgartigimod治疗组患者的MG-ADL及QMG应答率均高于安慰剂组

　　在使用efgartigimod治疗的患者中，BMI＜30患者中有60%的患者达到了MG-ADL的应答；BMI≥30 中有85%的患者达到了MG-ADL应答，而安慰剂组分别为27.5%和33.3%（图3上）。另外QMG应答也有同样的趋势。在efgartigimod治疗组中BMI＜30患者中有57.8%的患者达到了QMG应答；BMI≥30的患者中有75%患者达到了QMG应答，而安慰剂组为12.5%和16.7%（图3下）。

　　

　　图3? 不同BMI患者中MG-ADL和QMG反应者的比例

　　Efgartigimod对包括高BMI在内的gMG患者具有良好的耐受性和有效性

　　从安全性结果来看，efgartigimod治疗组与安慰剂组的不良事件发生率并无显著区别，严重不良事件和输注相关不良事件的发生率较安慰剂组低（图4）。这些数据增加了现有的证据，表明efgartigimod对包括高BMI的gMG患者具有良好的耐受性和有效性。

　　

　　图4? 不良事件总结

　　小结

　　体重增加是MG的常见合并症，也是MG传统治疗手段最常见的副作用之一。MG患者体重增加往往会对生活质量产生不利影响，且会影响患者的术后预后，同时高BMI与较高疾病活动相关。既往一些研究主要证明了efgartigimod的有效性，但对于大体重是否会影响其疗效没有针对性研究。本次2022 AANEM大会的这项研究纳入了大体重患者，在ADAPT研究中评估BMI对efgartigimod应答的影响。在ADAPT研究中，无论患者体重或BMI如何，efgartigimod治疗gMG是有效的，这些数据增加了现有的证据，表明efgartigimod对包括高BMI的gMG患者具有良好的耐受性和有效性。这些研究结果说明，无论体重如何，efgartigimod治疗gMG均有效。

　　专家简介

　　

　　陈玉萍教授

　　解放军总医院第一医学中心神经内科医学部神经内科副主任医师，医学博士

　　研究方向：神经免疫病，周围神经病，神经肌肉接头病诊断治疗

　　全军神经病学神经遗传学专业委员会委员

　　北京医学会神经病学分会神经免疫学组委员

　　北京神经病学学会感染免疫专业委员会委员

　　承担首都临床特色应用研究课题及军队军事医学重点课题

　　获军队科技进步二三等奖及军队医疗成果二等奖

　　专家点评

　　重症肌无力是一种获得性的自身免疫性疾病。糖皮质激素由于其强大的抗炎及免疫抑制作用，可使70％~80％患者症状得到显著改善，作为治疗重症肌无力的一线药物被广泛应用。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、股骨头坏死、消化道症状等，限制了激素的临床使用。体重增加是最常见的副作用之一，对于患者尤其在身体和心理上更容易产生负面影响。另外研究发现BMI与胸腺切除术后MG患者的主要术后并发症呈正相关。一项瑞典全国性队列研究表明女性、肥胖、延迟诊断≥2年与重症肌无力严重程度显著相关，提示需要开发对MG更有效的治疗干预手段。2022年美国神经肌肉和电生理诊断医学协会年会上，发布了有关肥胖对efgartigimod疗效和安全性的影响的相关内容，结果表明无论体重如何，efgartigimod治疗组患者的MG-ADL及QMG应答率均高于安慰剂组；无论BMI如何，efgartigimod治疗组患者的MG-ADL及QMG应答率均高于安慰剂组；Efgartigimod对包括高BMI在内的gMG患者具有良好的耐受性和有效性。我们有理由相信，Efgartigimod 将为MG患者提供更为有效、安全的治疗选择。

　　参考文献：

　　1.Gilhus NE, et al. Myasthenia gravis. Nat Rev Dis Primers 2019; 5: 30.

　　2.Elizabeth Dansie Bacci, et al. BMC Neurol. 2019 Dec 21;19(1):335.

　　3.Johnson S, et al. Med Sci Monit. 2021 Oct 28;27:e933296.

　　4.Piotr Szczudlik, et al. Front Neurol. 2020 Sep 23;11:553626.

　　5.Xu-Dong Liu, et al. Oncotarget. 2017 Jul 12;8(55):94944-94950.

　　6.Petersson M, et al. Neurology. 2021 Oct 5; 97(14): e1382–e1391.

　　7.Braz NFT, et al. J neurol Sci. 2017;381:169-75.

　　8.Gil I Wolfe,et al. J Neurol Sci.2021Nov15;430:118074.

　　9.M Pulley, et al. 2022 AANEM Annual Meeting_Abstracts Guide. P107

　　10.Howard JFJr,et al.LancetNeurol.2021Jul;20(7):526-536.