他汀用药后肌酸激酶持续升高，别再只想药物不良反应

　　

　　临床患者肌酸激酶（CK）升高十分常见，心内科也经常因此而被叫会诊。结合最近接诊的 2 例 CK 显著且持续增高的病例，对 CK 升高的原因进行总结、分析：

　　作者：张铮

　　来源：ZZ 读文献

　　病例1

　　女性，80 岁，既往冠心病、高脂血症病史，长期口服他汀药物治疗，每年体检均未见异常。

　　1 月前患者体检，查生化提示：CK 550 U/L（正常参考范围：50～310 U/L），CK-MB 及肝、肾功正常。患者自述无肌肉疼痛、乏力、胸痛、胸闷等症状。

　　完善心电图、心脏超声均正常。

　　首先考虑他汀引起的肌肉损伤，立即停用他汀，停药 2 周后复查 CK 仍持续显著升高，波动在 1000～2000 U/L。患者仍无胸痛、胸闷、肌痛、肌无力等症状。

　　病例2

　　男性，67 岁。既往冠心病、高血压、甲状腺功能亢进病史。15 年前行 PCI 治疗，于前降支植入 1 枚支架（具体不详），长期口服阿司匹林抗血小板及他汀药物治疗（阿托伐他汀 20 mg 1/晚）。

　　3 月前出现下肢乏力症状，运动后加重。无胸痛、胸闷、肌痛等症状，双下肢肌力正常。生化提示：CK 250 U/L（正常参考范围：24～194 U/L），CK-MB 及肝肾功正常，未引起重视。

　　1 月前，患者上述乏力症状加重，复查生化提示：CK 566 U/L，CK-MB 及肝肾功正常。停用阿托伐他汀药物治疗，嘱患者避免剧烈运动。上述乏力症状缓解，再次复查生化：CK 1174 U/L，CK-MB 56 U/L（参考值：0～25 U/L），肝肾功及甲状腺功能均正常。

　　患者无服用中药及其他特殊药物、无剧烈运动、挤压病史。

　　这两个病例具有一定的相似性，均是服用他汀后出现 CK 增高，且停药后仍持续增高。患者有轻微症状或无明显症状。我们对以上 2 个病例进行分析：

　　? 首先，什么原因导致 CK 增高？是他汀导致肌肉损伤？还是肌肉本身出现病变？或者是其他疾病导致的肌肉损伤？

　　? 其次，下一步应该完善哪些检查？多久复查 CK？

　　? 最后，应该如何处理？

　　查阅相关文献，2010 年欧洲神经病学会联盟（European Federation of Neurological Societies，EFNS）发布了「轻微症状/无症状高 CK 血症诊断方法」的操作指南。

　　

　　2016 年神经病学与神经康复学杂志针对该指南刊发了一篇解读《轻微症状/无症状高肌酸激酶血症诊断方法指南解读及最新进展》。

　　

　　结合这两篇文献，学习下高肌酸激酶血症的相关内容。

　　1 CK概述

　　? 肌酸激酶（creatine kinase，CK）是一个 86 kD 的二聚体酶，其作用是催化肌酸和三磷酸腺苷反应形成磷酸肌酸和二磷酸腺苷，这一反应对细胞能量产生和代谢至关重要。

　　? CK 包含 3 个亚型：CK-MM（主要存在于骨骼肌）、CK-MB（存在于心肌）和CK-BB（存在于脑组织）。

　　? 血清 CK 检测值是这 3 个亚型的总水平。

　　? 血清 CK 水平升高是一种常见的临床现象，通过对 CK 3 种亚型进行分解检测，可以大致确定导致血清 CK 升高的原因。

　　? 在实际的临床工作中，心肌损害引起的血清 CK-MB 水平升高最为常见，其次是大面积卒中引起的血清 CK-BB 水平升高，而神经肌病相关的血清 CK-MM 水平升高相对少见。

　　2 CK的正常值及启动筛查的临界点

　　血清 CK 值存在显著的种族和性别差异，其中非洲裔人群高于白种人，男性高于女性。

　　指南推荐采用荷兰的研究数据作为确定血清 CK 正常值上限（upper limit of normal，ULN）的基础资料：非黑种人女性为 217 U/L，非黑种人男性为 336 U/L，黑种人女性为 414 U/L，黑种人男性为 801 U/L。

　　在实际的临床工作中，临床医生往往会忽视略高于 ULN 的实验室检测结果，而一般情况下不会带来不良的临床结局。指南推荐将启动针对肌肉疾病进行筛查的临界点设定为血清 CK 正常值上限（ULN）的 1.5 倍。

　　3 轻微/无症状高CK血症

　　轻微症状高 CK 血症：排除非肌病性的高 CK 血症，缺少任何客观的肌肉疾病体征（如肌无力、肌萎缩、肌肥大或肌强直），但存在非特异的、轻微的神经肌肉症状（如肌痛、过度疲劳、运动不耐受、痉挛和僵硬）的高 CK 血症。

　　无症状高 CK 血症：排除非肌病性的高 CK 血症，无任何神经肌肉症状或体征的高 CK 血症。

　　定义有些拗口，我们分析下，轻微症状/无症状高 CK 血症 = 排除非肌病性 + 无客观肌肉疾病/体征 + 轻微、非特异性症状或无症状 + 高 CK 血症。

　　也就是说，轻微症状/无症状高 CK 血症的定义中首先都排除了非肌病性的高 CK 血症。换句话说，轻微症状/无症状高 CK 血症患者都是肌病性原因导致的 CK 增高。

　　因此，高 CK 血症根据病因可以首先分为肌源性和非肌源性。

　　非肌病性高 CK 血症指除了肌肉病变本身以外，其他原因导致的血清 CK 水平增高。其又分为：神经系统病变及非肌肉非神经系统疾病。

　　4 高CK血症的病因

　　高 CK 血症的病因主要分为以下 3 类：肌肉组织原发疾病、神经系统原发疾病（肌肉继发）以及非肌肉非神经系统原发疾病。

　　

　　5 高CK血症诊断思路

　　? 血清 CK 值高于 ULN 的 1.5 倍（诊断高 CK 血症）；

　　? 逐一排除可以导致血清 CK 值升高的非神经肌肉疾病和非肌病性疾病；

　　? 排查引起 CK 升高的神经系统疾病；

　　? 如完全排除非肌病性的高 CK 血症，考虑原发肌源性疾病（按照轻微症状/无症状高肌酸激酶血症的诊断流程）；

　　? 间隔 1 个月复查血清 CK 值（检测前 7 d 避免剧烈运动），以证实高 CK 血症持续存在，并排除正常运动导致的血清 CK 值升高；

　　? 如果复查结果证实为高 CK 血症，则进行神经传导和肌电图检查；

　　? 肌肉活检：以下情况考虑肌肉活检：肌电图异常提示肌源性改变、血清 CK 值高于正常值 3 倍、年龄小于 25 岁、同时存在运动诱发的肌痛或运动不耐受、血清 CK 值不到正常值 3 倍的女性；

　　? 关于肌电图检查的作用，除了一些罕见的病症如强直性肌营养不良以外，肌电图通常不能提供除运动单位生理学以外的诊断信息。指南认为：正常肌电图的情况下，肌肉活检的诊断价值较小。换句话说：肌电图的阴性预测价值较高。

　　 轻微症状/无症状高CK血症的诊断流程

　　6 轻微/无症状患者的远期预后

　　目前临床研究结果认为轻微症状/ 无症状高CK 血症患者的远期预后良好良好。

　　回到开头的 2 个病例：

　　? 首先，2 个病例均可以排除非神经肌肉疾病和非肌病性疾病，因此，符合轻微症状/无症状高 CK 血症的诊断；

　　? 其次，根据诊断流程，建议 1 个月后复查 CK。

　　病例 1 患者随访 1 月后，仍无临床症状，复查 CK < 1.5 ULN，未给予特殊治疗，长期随访 CK 恢复正常水平。

　　病例 2 患者 1 月后，乏力症状逐渐减轻，复查 CK < 3 ULN，行肌电图检查：双上肢肌及神经传导功能正常，双下肢部分肌肉轻度肌源性损害不除外？未给予特殊治疗，患者乏力症状逐渐缓解，随访 3 月后 CK 逐渐恢复正常水平。