首个国产抗新冠口服药获批！专家称能快速核酸转阴，5毫克即效果显著

　　首个国产新冠口服小分子药花落真实生物的阿兹夫定。7月25日，国家药监局官网发布消息，附条件批准阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。一年前，国家药监局已附条件批准其用于治疗艾滋病。

　　7月25日当晚，复星医药宣布与真实生物就阿兹夫定达成战略合作，双方将联合开发并由复星医药产业独家商业化阿兹夫定，合作领域包括新冠病毒、艾滋病治疗及预防领域。值得注意的是，复星医药此前提前布局，拿到了另一款在研的国产新冠口服药普克鲁胺的独家注册和商业化销售权益。

　　深圳第三人民医院院长、美国微生物科学院院士卢洪洲向红星新闻记者表示，阿兹夫定的优势在于，能实现快速核酸转阴，而且有效剂量低，5mg即治疗效果显著。

　　获批仅用了10天

　　在中国俄罗斯巴西用于临床

　　核酸转阴时间为3~4天

　　阿兹夫定从公布Ⅲ期临床数据到获批仅用了10天。7月15日，真实生物在公司微信公众号宣布，阿兹夫定片治疗新型冠状病毒肺炎适应症注册Ⅲ期临床试验结果达到预期，并且近日已正式向国家药监局提交上市申请。

　　真实生物表示，支持上市申请的关键Ⅲ期注册临床试验，是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的，临床试验结果显示可以显著改善临床症状，缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例。

　　具体数据上，首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值<0.001），受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P值<0.001）。真实生物表示，阿兹夫定还具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。

　　安全性方面，该文表示，阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。

　　真实生物并未给出症状改善和病毒清除的定义，也未给出详细数据和说明，包括试验设计，尤其是临床重点。

　　由于其并非上市公司，阿兹夫定的临床试验信息披露较少，发表的同行评议论文也极少。真实生物目前计划在港上市。

　　此前外界对阿兹夫定的了解多来自于中国医学科学院学部委员、中国工程院院士蒋建东在4月16日中国医学发展大会上的演讲。蒋建东称，阿兹夫定核酸转阴时间为3-4天，平均用药时间为6-7天，平均出院时间为9天。重症与轻症治疗效果类似，对使用其他药物无效的患者同样有效，而且不像Paxlovid需要在感染新冠的早期服用。

　　去年年底，期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上刊登了一篇以蒋建东和常俊标（阿兹夫定发明人）等为共同通讯作者的文章。文章披露，一项同情用药的随机单臂临床试验表明，口服阿兹夫定治愈了所有31名新冠患者，平均转阴时间为3.29天，平均出院时间为9天。

　　据蒋建东透露，阿兹夫定在2022年元旦以后已在一线多处投入紧急使用。而据卢洪洲了解，阿兹夫定已经在很多人流密集的地方投入预防使用。

　　真实生物公众号曾披露，Ⅲ期临床是在中国、俄罗斯和巴西进行的。卢洪洲透露，三期自2020年12月陆续开展，总计约900例患者。俄罗斯针对重症患者，巴西针对轻中重症患者。巴西和俄罗斯的主要终点都是症状改善。

　　红星新闻记者在中国临床试验注册中心网站上查询到一项纳入342例新冠感染患者、在国内多地开展的临床研究（ChiCTR2000032769；NCT04425772）。卢洪洲指出，此为Ⅱ期临床。

　　至于Ⅲ期临床，红星新闻记者在ClinicalTrials网站查询到一项在巴西进行的随机、双盲、安慰剂控制的早期治疗新冠轻症成人患者的Ⅲ期临床试验（NCT05033145），以及一项在巴西进行的中重度患者的Ⅲ期临床试验（NCT04668235）。两者均预计300多名受试者。

　　中国临床试验注册中心网站还有一项阿兹夫定治疗德尔塔毒株感染轻型、普通型成人患者的随机、开放、对照Ⅲ期临床试验（ChiCTR2100052875），在郑州大学第一附属医院进行，实施时间为2021年11月，总样本量为60。

　　作为艾滋病药物售价计

　　一疗程价格曾披露为900多元

　　阿兹夫定的售价和用法用量也尚未公开宣布。据时代财经报道，太平洋医药3月24日真实生物专家电话会议透露，阿兹夫定每天5毫克使用量，一个疗程35毫克，以作为艾滋病药物的售价25.86元/mg（片），治疗新冠单疗程对应价格为900多元。

　　红星新闻记者致电著名艾滋病治疗医院首都医科大学附属北京佑安医院感染中心性病艾滋病门诊，工作人员表示药房现无阿兹夫定，也不清楚定价。病毒学专家常荣山接受红星新闻记者采访时指出，阿兹夫定并非治疗艾滋病的一线药物。

　　据第一财经报道，复星医药方面表示，关于新冠药物阿兹夫定片的最新定价，目前结果还未出来。

　　此前，我国有一款国产抗体药物和一款进口小分子口服药获批，分别是腾盛博药的安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液和辉瑞的奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid），后者定价2300元一盒。2022年3月，新修订的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》把旧版提到的抗病毒药物全部剔除，改用国家药监局新批准的这两种特异性抗新冠病毒药物。两款药随后纳入医保。

　　红星新闻记者注意到，去年12月，首个国产新冠药腾盛博药的安巴韦单抗/罗米司韦单抗获得的是应急批准，只有青少年适应症人群为附条件批准，而2月获批的Paxlovid与阿兹夫定同为应急附条件批准。

　　此外，安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液和Paxlovid皆适用于轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人，而阿兹夫定获批适用的是普通型成年患者。根据新冠诊疗方案，普通型与轻型的差别在于肺炎表现。

　　不过，安巴韦单抗/罗米司韦单抗直至本月才正式商业化上市，据北京日报，腾盛博药在媒体沟通会上介绍，该款药物国内定价会在10000元以内。

　　同期，全球目前唯一可以用于新冠预防的药物阿斯利康的中和抗体Evusheld（恩适得），在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区通过特殊进口审批，并开放预约。其适用于成人和青少年的新冠病毒暴露前预防。一次性注射两针价格为13300元，尚不能使用医保结算。

　　国产药竞争中率先出线

　　其他药会加快速度上赛道吗？

　　此前，国产新冠口服药的第一梯队为真实生物的阿兹夫定、君实生物的VV116、开拓药业的普克鲁胺三款。除君实生物的VV116外，其余两款药物均属于“老药新用”，显然可加快研发速度，生产准备也不至于像安巴韦单抗/罗米司韦单抗一样，获批半年多之后才商业化上市。

　　上半年，三款药均动作频频，阿兹夫定4、5月一度传出即将获批的消息。

　　4月，开拓药业率先公布普克鲁胺一项治疗轻中症非住院新冠患者的III期临床试验的关键数据结果，对于服药超过7天的受试者（693人 ），新冠患者的住院/死亡率保护率达100%。不过，以上仅为亚组数据，全体数据则没有公布统计显著性。

　　5月，君实生物宣布VV116“头对头”对比Paxlovid早期治疗轻中度COVID-19的Ⅲ期注册临床研究达到主要研究终点，VV116组中位至持续临床恢复时间更短，达到统计学优效，实际入组822例患者。但是，其被质疑数据披露有限以及研究设计有缺陷，君实生物科创板股价在第二天跌停。

　　目前，这些公司新闻稿公布的Ⅲ期注册临床试验结果尚未经过同行评议。

　　小分子药物对比抗体药物有诸多优势。例如，此前被寄予厚望的抗体药物，由于针对的是病毒本身，易受病毒变异影响，而小分子药物针对的是病毒复制过程，较能抗变异。7月23日，国务院联防联控机制新闻发布会介绍奥密克戎病毒株BA.4、BA.5亚分支特点时表示，现有研究表明，变异株对于抗体药物有些影响，有些抗体药物不一定有用了，但对小分子药物影响不大。

　　此外，小分子药物还有给药方便、价格较低、产能扩充速度较高等优势。

　　一位券商医药产业分析师此前接受红星新闻记者采访时表示，对中国来说，实现自主可控仍是十分重要的。此外，考虑到耐药性的问题，以3CL蛋白酶和RdRp聚合酶为靶点的药物也应同时推进，多管齐下。“我们也需要不同药物与辉瑞进行价格竞争，把新冠病毒药物的价格降下来。”

　　据悉，阿兹夫定是一种具有抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，而辉瑞Paxlovid则属于3CL蛋白酶抑制剂。

　　常荣山指出，阿兹夫定对标的是默沙东的莫诺匹拉韦（molnupiravir），其也属于RdRp抑制剂。此外，其肝毒性问题需要注意。

　　卢洪洲则对更多国产小分子药获批持乐观态度。

　　常荣山强调，尚没有一款药物能够终结大流行。目前来看，大范围的疫苗接种、严密的社交距离保持措施和高效的覆盖轻、重症的药物，都是不可或缺的。

　　红星新闻记者 胡伊文 实习生 张晓畅 北京报道

　　编辑 潘莉

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