辉瑞第三代ALK抑制剂获FDA优先审评资格；阿斯利康新冠疫苗获准在英国紧急供应

　　42亿美元开发肿瘤学和女性健康创新疗法，辉瑞达成合作

　　近日，Myovant Sciences和辉瑞（Pfizer）公司联合宣布，双方已经达成一项协议，将在美国和加拿大合作开发和推广口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂relugolix，用于治疗肿瘤学和女性健康疾病。辉瑞还将获得独家选择权，在美国和加拿大以外的世界其它地区（某些亚洲国家除外），推广relugolix在肿瘤学方面的应用。

　　Relugolix是一款口服的GnRH受体拮抗剂，可以结合并阻断垂体前叶中的GnRH受体，减少促黄体生成激素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的释放，从而降低女性卵巢生成的雌激素水平和男性睾丸激素的产生。前不久，它获得美国FDA批准，治疗雄激素敏感性晚期前列腺癌男性患者。这是首个治疗这类患者的口服激素疗法。

　　同时，Myovant已经向美国FDA递交了新药申请，使用relugolix复方片剂（relugolix 40 mg、雌二醇1.0 mg和醋酸炔诺酮0.5 mg）治疗子宫肌瘤。这一复方片剂在治疗子宫内膜异位症的3期临床试验中也达到了主要终点，能够缓解75%患者的痛经症状。

　　▲Relugolix的作用机制示意图

　　根据协议，Myovant和辉瑞将共同开发和商业化relugolix，用于治疗晚期前列腺癌。如果获得FDA批准，将在美国和加拿大共同开发和商业化relugolix复方片剂，用于治疗女性健康领域疾病。Myovant将继续负责监管互动和药物供应，并继续领导relugolix复方片剂的临床开发。Myovant可获得高达42亿美元付款，包括6.5亿美元的前期付款。

　　突破性瘙痒疗法递交新药申请，寻求优先审评

　　Cara Therapeutics公司近日宣布，已向美国FDA提交了Korsuva（difelikefalin）注射液的新药申请（NDA），用于治疗血液透析患者中发生的重度瘙痒。Korsuva是一款选择性靶向外周κ阿片受体（KORs）的小分子抑制剂。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定。Cara已要求对这一NDA进行优先审评，如果获得批准，可将审评时间缩短为6个月。

　　慢性肾病相关瘙痒（CKD-aP）是一种顽固性、全身性瘙痒症，多发生于接受血液透析和腹膜透析的CKD患者中。未接受透析治疗的III-V期CKD患者也会有瘙痒症出现。综合纵向多国研究，估计约60%-70％的透析患者会发生瘙痒症，其中30％至40％为中度至重度瘙痒症。目前针对这些患者采用的主要治疗方案为止痒治疗，如抗组胺药和皮质类固醇，但它们无法提供一致的充分缓解。中重度慢性瘙痒会直接影响患者生活质量，如较差的睡眠质量，甚至可能导致抑郁症。

　　Korsuva是一种具有高度选择性的外周κ阿片受体激动剂。它在人类和动物中都具有强效镇痛、抗炎和抗瘙痒效力。由于Korsuva在穿透血脑屏障方面表现很差，因此它很少或根本不产生中枢神经系统（CNS）介导的副作用，如恶心、呕吐、镇静、呼吸抑制、滥用、成瘾或欣快感。

　　▲Difelikefalin分子结构式, Public domain, via Wikimedia Commons）

　　这一NDA提交得到了两项关键性3期临床试验的积极数据的支持，包括在美国进行的KALM-1试验和全球性KALM-2试验，以及另外32项临床研究的支持性数据。

　　在随机双盲、含安慰剂对照组的3期临床试验KALM-2中，在治疗的第12周，治疗组中有54%的患者的每日24小时瘙痒强度数字评定量表（WI-NRS）评分降低3分或以上，而安慰剂组中达到这一水平的患者比例为42%，达到该试验的主要终点。此外，治疗组中有41%患者的WI-NRS评分较基线时改善4分或以上，安慰剂组中达到这一水平的患者比例仅为28%，达到该试验的关键性次要终点。

　　一线治疗非小细胞肺癌，辉瑞第三代ALK抑制剂获FDA优先审评资格

　　辉瑞公司（Pfizer）近日宣布，美国FDA已受理该公司为第三代ALK抑制剂劳拉替尼（lorlatinib，英文商品名Lorbrena）递交的补充新药申请（sNDA），用于一线治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。FDA同时授予这一sNDA优先审评资格，并且正在使用实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目中对其进行审评，预计在2021年4月前做出回复。

　　肺癌是全世界癌症相关死亡的首要原因之一。NSCLC约占肺癌的80-85%，ALK阳性肿瘤发生在约3-5%的NSCLC病例中。

　　Lorbrena是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它在携带ALK重排的临床前肺癌模型中显示出高度活性。Lorbrena专门开发用于抑制对其他ALK抑制剂耐药的ALK基因突变，并可穿透血脑屏障，治疗脑转移。高达40%的ALK阳性肺癌患者出现脑转移。

　　这一申请得到了3期临床试验CROWN的积极结果的支持。在2020年11月发表在《新英格兰医学杂志》的中期分析结果显示，与现有一线标准治疗克唑替尼（crizotinib）相比，劳拉替尼将疾病进展或死亡风险降低72%（HR=0.28，95% CI：0.19-0.41，P<0.001）。克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，劳拉替尼组中位PFS尚未达到。

　　▲劳拉替尼组（蓝线）和克唑替尼组（红线）患者的无进展生存情况

　　对于脑转移的预防和缓解，劳拉替尼也表现出了显著优势。在12个月时，劳拉替尼组无颅内疾病进展的生存率为96%，而克唑替尼治疗组这一比例为60%。劳拉替尼将颅内疾病进展或死亡的风险降低93%！

　　▲劳拉替尼组（蓝线）和克唑替尼组（红线）患者的颅内无进展生存情况

　　阿斯利康新冠疫苗获准在英国紧急供应

　　MHRA的决定是基于其人用药品委员会（Commission on Human Medicines）对AZD1222的临床试验数据进行滚动审评后的独立建议，其中包括牛津大学领导的3期临床研究的中期分析。相关数据也于2020年12月8日发表在《柳叶刀》上。

　　阿斯利康表示计划在2021年第一季度供应数百万剂，在英国的供应总量将高达1亿剂。公司将继续与世界各地的监管机构合作，以支持他们在健康危机期间对这一疫苗的紧急供应或有条件上市许可进行的滚动审评。阿斯利康还在寻求这一疫苗列入世界卫生组织（WHO）的紧急使用清单，以加速中低收入国家疫苗的供应，以确保在大流行期间以无利可图的方式广泛和公平地获得疫苗。

　　阿斯利康表示正与其全球合作伙伴合作，在等待监管机构批准之前，继续滚动建设生产高达30亿剂疫苗的制造能力。该疫苗可在正常冷藏条件（2-8℃/36-46华氏度）下储存、运输和处理至少6个月，并在现有医疗保健环境中接种。

　　AZD1222由牛津大学及其衍生公司Vaccitech共同开发。2020年4月底，阿斯利康与英国牛津大学联合宣布，双方达成协议，共同开发、大规模生产、以及分配该新冠病毒候选疫苗。AZD1222使用一种基于普通感冒病毒（腺病毒）弱化版本的复制缺陷型黑猩猩病毒载体，该病毒会引起黑猩猩的感染，并含有SARS-CoV-2病毒刺突蛋白的遗传物质。接种该疫苗后，会产生表面刺突蛋白，引发免疫系统产生针对新冠病毒的抗体。

　　AZD1222疗效期中分析基于11636名受试者，这些受试者来自牛津大学在英国和巴西领导进行的3期临床试验，试验期间积累出现的131例出现症状的COVID-19患者数据的分析。如2020年11月23日宣布，基于汇总分析的主要有效性终点显示，在接受两剂疫苗后超过14天预防症状性COVID-19发生的有效率为70.4%（置信区间：54.8%-80.6%）。预防重度疾病的次要疗效终点证明，疫苗组无重症或住院病例。