阿尔茨海默症药物研发历程回顾及最新进展

　　导语

　　阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆症的常见类型之一，约占痴呆症的2/3，其主要病理学特征包括选择性神经细胞丢失、神经元纤维缠结和神经细胞外老年斑的形成等，主要的临床特征包括进行性记忆和认知功能的障碍。

　　随着世界人口老龄化的加剧，AD在全世界的患病率逐年上升。据世界卫生组织统计，目前全球大约有5000万的AD痴呆患者，全世界每年有近1000万的新诊断痴呆病例，预计到2030年，痴呆症的总人数将达到8200万，到2050年将达到1.52亿人。

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　　阿尔茨海默病分类

　　根据发病年龄，阿尔茨海默病可分为早发性AD和晚发性AD两种，早发性AD在65岁之前发病，晚发性AD在65岁之后才发病。

　　按有无家族遗传史又可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD多为早发性，发病多在40-65岁之间，呈常染色体显性遗传；而散发性AD的患者一般都在65岁之后发病，这种类型的患者占总体的95%左右。

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　　阿尔茨海默病发病机制

　　阿尔兹海默症的发病机制复杂，至今仍未完全破译具体机制，目前公认的发病机制主要是脑内细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）逐渐沉积和细胞内Tau蛋白聚集导致的神经元死亡和认知障碍。

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　　Aβ 蛋白沉积

　　Aβ蛋白是淀粉样神经炎斑块的主要成分，由淀粉样前体蛋白（APP）代谢产生。APP是I型跨膜糖蛋白，APP在膜附近被α-分泌酶的细胞外蛋白酶裂解，切割释放出可溶性细胞外片段sAPPα；同时也被 β-分泌酶1（BACE1）的天冬氨酰蛋白酶裂解，释放可溶性细胞外片段APPβ与膜结合片段（C99）。紧接着，C99在膜内被γ-分泌酶复合物切割，释放Aβ蛋白和细胞内肽（AICD）。Aβ蛋白在神经元活动增强的环境下分泌释放到细胞间质液中，聚集形成寡聚体、原纤维，最终形成斑块。

　　

　　图1. Aβ 蛋白沉积 来源：MedChemExpress

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　　Tau蛋白聚集

　　Tau蛋白与认知障碍的进展密切相关。在正常情况下，Tau蛋白通常以其天然单体形式存在，但是在阿尔兹海默症患者的大脑中，Tau蛋白聚集物以一种固定的方式沿着神经解剖连接线发生。错误折叠的Tau蛋白促进天然Tau单体的错误折叠，进一步导致新的病理Tau蛋白聚集物产生。

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　　阿尔茨海默病药物研发历程回顾

　　鉴于AD发病机制的不确定性和药物开发的重要性，世界各国开启了全方位、多领域、多途径的AD新药创制，并为开发AD药物投入了大量的研究和试验经费。

　　多年来，全球药企投入巨额经费研发阿尔茨海默病药物，但大部分以失败告终，进入21世纪以来，已有超过320项临床试验宣告失败。还有研究表明，在过去的几十年中，超过50个候选药物顺利通过Ⅱ期临床试验，但均在Ⅲ期试验中失败。大多数的候选药物都是以不同形式的β淀粉样蛋白作为靶点，以期清除斑块或组织淀粉样蛋白的异常聚集。

　　

　　图2.近十年全球部分失败的AD药物 来源：公开资料，凯莱英整理

　　过去20多年FDA仅批准了5款AD治疗药物，包括：他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、卡巴拉汀（Revastigmine，又名利凡斯的明）、加兰他敏（Galantamine）和美金刚（Menantine），其中前四种为乙酰胆碱酶（AchE）抑制剂、美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid, NMDA）受体拮抗剂。AchE抑制剂与NMDA受体拮抗剂药物均为对症治疗，主要是改善认知和记忆障碍，并不能阻止或者延缓病情的进展，且两类药物都存在严重的副作用。

　　现阶段药物研发大部分转为开发基于各种假说理论的对因治疗药物，包括Aβ-淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。全球大部分药企的研发管线几乎都围绕“β-淀粉样蛋白假说”以及“Tau蛋白假说”这两个被普遍认可的学说开展。2021年6月7日FDA批准了Aducanumab（Aβ 蛋白单克隆抗体）的上市，这是继2003年之后FDA唯一批准的AD治疗药物。

　　

　　图3.全球已上市AD药物，来源：Cortellis数据库，凯莱英整理

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　　阿尔茨海默病研发最新进展

　　阿尔茨海默病（AD）新药开药开发风起云涌。目前开发较多的靶点有乙酰胆碱酯酶、β淀粉样蛋白、Tau蛋白、NMDA受体和丁酰胆碱酯酶等。根据Cortellis数据库显示，截止目前，已有1733项与阿尔茨海默病有关的药物临床试验完成或正在进行中。全球活跃的治疗阿尔茨海默病的药物中共有21款针对该病的已上市药物。

　　

　　图4.AD药物临床研究情况，来源：Cortellis数据库

　　2021年12月22日，FDA授予口服小分子药物varoglutamstat（PQ912、SIM0408）快速通道资格，用于治疗早期阿尔兹海默症（AD）。Varoglutamstat是一种靶向谷氨酰胺酰肽环转移酶（QPCT）的口服小分子抑制剂，是当前AD药物开发中颇具前景的疗法之一，已在全球推进至临床IIb期开发阶段。

　　此外，2022年预计还会有两款抗淀粉样蛋白抗体问世。Biogen和卫材已通过加速批准通道向FDA滚动提交了抗淀粉样蛋白β (Aβ)原纤维抗体lecanemab (BAN2401)的BLA申请。礼来也正在完成donanemab的提交，并希望在2023年获得确证性试验证据。

　　除了药物治疗外，新的研究及治疗方法也被相继报道，带给我们战胜AD新的希望。近日，《自然-医学》杂志发表了一项有关阿尔茨海默病的新研究，提出神经炎症是导致大脑中关键病理性蛋白扩散并驱动认知障碍发展的主要因素。University of Pittsburgh School of Medicine的研究人员通过实时成像，首次从在世患者的大脑中找到证据，表明神经炎症并不止是疾病进展的后果，而是疾病发展的关键上游机制。

　　由香港科技大学科学家领衔的一支国际性研究团队，开发出一种能够在大脑中广泛进行基因编辑的创新技术，能在小鼠模型中显著降低AD的病理发生。

　　此外，前瞻性创新声光疗法治疗阿尔茨海默病也取得理想结果。在2021年阿尔茨海默病协会国际会议上，麻省理工学院蔡立慧教授联合创立的Cognito Therapeutics公司展示了创新声光疗法在治疗轻中度AD患者的II期临床试验结果。数据表明，患者的睡眠、记忆和认知均有所改善，患者的脑萎缩显著减少，表现为脑容量损失下降了65%。

　　目前，全球前10大国际药企在神经系统疾病领域均有布局，各项研究正积极开展中。随着全球研发的进一步开展，相信未来AD领域将不断涌现全新研究视角与创新治疗方案，为广大AD患者带来新希望。

　　参考资料：

　　1. https://med.sina.com/article_detail_103_2_105024.html

　　2.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210813/content-1252732.html

　　3.https://www.163.com/dy/article/GF41N7TR0539UT5B.html

　　4.https://view.inews.qq.com/a/20220105A06S6S00

　　5.各公司官网

　　6.Brain tissue inflammation is key to Alzheimer’s disease progression. Retrieved Aug. 27, 2021 from https://www.upmc.com/media/news/082621-pascoal-alzheimer

　　7.HKUST Scientists Develop Genome-editing Strategy for Potential Alzheimer’s Disease Therapy. Retrieved August 21, 2021, from https://hkust.edu.hk/news/research-and-innovation/hkust-scientists-develop-genome-editing-strategy-potential-alzheimers