李建军教授：脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理 ｜ 专家解读

　　

　　脂蛋白(a) [Lp(a)]升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素。新近研究也提示，Lp(a)是心血管残余风险发生的潜在新靶点之一。然而，在Lp(a)检测、检测人群、风险增加切点及治疗推荐方面仍然存在诸多疑虑和困惑。为提高对Lp(a)的认知水平，强化心血管残余风险的科学管理，以国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院李建军教授为代表的多位心血管领域知名专家共同参与制订并发布了《脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》（以下简称“Lp(a)科学建议”），并发表于JACC ASIA杂志。

　　

　　

　　Lp(a)科学建议制定历程

　　目前，ASCVD在全球人类死亡原因中居于首位，血脂异常是ASCVD发生发展的致病性危险因素。虽然近年来在血脂异常管理方面（尤其是LDL-C）取得了巨大的进步，但即使将LDL-C水平控制在理想范围内，仍存在心血管残余风险。寻找新靶点已成为当今抗ASCVD治疗的新挑战。

　　心血管残余风险的发生机制与脂类因素和非脂类因素有关，Lp(a)是近年来证据较多且备受关注的脂类相关因素之一，极有可能是心血管残余风险干预的潜在靶点之一。据此，2019年英国心脏医学科学与研究委员会和美国脂质协会（NLA）分别发布了Lp(a)管理共识，然而，欧美国家的共识主要基于西方人群数据，与中国人群的实际情况存在一定差异。

　　为了科学系统地开展中国人群Lp(a)的临床管理，2021年12月，凝聚了中国血脂领域多位专家智慧及汗水的《Lp(a)科学建议》正式发布，成为中国乃至亚洲针对Lp(a)的第一份完整的指导性文件。

　　《Lp(a)科学建议》汇总了国内血脂领域知名专家的意见，充分结合现有循证医学证据，尤其是中国人群的研究数据，分9个部分对Lp(a)进行了系统阐述。

　　中国人群证据

　　发表于Cardiology Discovery（《心血管病探索（英文）》）杂志的题为“Lipoprotein(a) and Atherosclerotic Cardiovascular Diseases: Evidence From Chinese Population（Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病：中国人群证据）”的文章中详细介绍了血浆Lp(a)浓度与ASCVD的相关性，以及中国人群的流行病学、基于人群的观察和病理学研究，并强调了在中国人群中观察到的几种特定Lp(a)突变，其中引用了来自李建军教授团队的16篇研究成果。

　　大量研究表明，无论种族背景如何，Lp(a)不仅是ASCVD的独立危险因素，也是ASCVD新的脂质靶点。来自中国人群的数据也可能支持Lp(a)与ASCVD的发病率和心血管预后相关。此外，Lp(a)可能在其他疾病中发挥重要作用，如2型糖尿病、家族性高胆固醇血症（FH）。Lp(a)与各种疾病的确切联系机制仍有待探索。此外，需要进行随机临床试验来证明因果关系，并评估降Lp(a)治疗的临床获益。

　　Lp(a)科学建议专家解读

　　Lp(a)结构特征和水平分布特点

　　Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白a [Apo(a)]组成，二者以二硫键共价结合。血浆中Lp(a)水平主要由基因决定，且不同个体之间浓度差异较大。Lp(a)水平在人群中呈偏态分布，且存在一定的地域和种族差异。中国人群的Lp(a)水平总体较其他国家与地区低。

　　

　　Lp(a)的基因组学研究与引起Lp(a)升高的因素

　　多项基因组学研究进一步证实，Lp(a)升高是多种CVD的独立危险因素。Lp(a)水平主要受基因控制，部分非遗传因素也会影响其水平，如显性甲状腺功能减退、大型异构体分解代谢减少、绝经后妇女的激素替代治疗。

　　Lp(a)的致病机制

　　目前，Lp(a)的生理病理功能尚未完全阐明。从生物学结构方面，Lp(a)可能具有比LDL-C更强的致ASCVD特性。在动脉粥样硬化病变的各阶段均可见Lp(a)的表达。李建军教授提到Lp(a)与ASCVD发生发展相关的病理生理学机制的“三三原则”（结构决定功能）：

　　（1）Lp(a)的“三”大致病成分：LDL颗粒（同LDL-C）、Apo(a)（独有）、OxPL（最主要载体）；

　　（2）Lp(a)的“三”大致病机制：促动脉粥样硬化机制——LDL颗粒+OxPL；促血栓形成机制——Apo(a)为主；促炎机制——OxPL为主。

　　另外，一项包括人群与细胞水平的最新研究发现，Lp(a)浓度与冠脉钙化发生及严重性独立相关，且通过调节Notch1-NF-κB及Notch1-BMP2-Smad1/5/9信号通路诱导血管钙化。Lp(a)具有促进动脉血管钙化的作用及可能机制。

　　Lp(a)与心血管疾病（CVD）的关系

　　Lp(a)科学建议引用了大量中国人群的数据，基于中国冠心病、缺血性卒中与钙化性主动脉瓣膜狭窄（CAVS）患者Lp(a)的多项遗传学、基因组学、观察性研究证据指出，Lp(a)升高是冠心病、缺血性卒中和CAVS的独立危险因素，并进一步指出Lp(a)升高也是FH和2型糖尿病患者发生CVD的危险增强因素，进行上述人群的Lp(a)管理非常重要。

　　Lp(a)检测人群

　　对一般人群的检测建议，Lp(a)科学建议建议与2019年欧洲血脂异常指南一致：在每个成年人的一生中至少应考虑检测一次，以确定那些具有非常高的遗传性Lp(a)水平增高的人群（＞180mg/dl [＞430nmol/L]），这类人群可能具有与杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）相同的ASCVD的终生风险。

　　综合国外指南的推荐、Lp(a)水平主要由遗传决定的特性以及Lp(a)与CVD的循证医学证据，Lp(a)专家科学建议推荐5类人群需常规进行Lp(a)检测：（1）ASCVD极高危人群；（2）早发ASCVD家族史（男性＜55岁，女性＜65岁）；（3）直系亲属血清Lp(a)水平升高＞90mg/dl（＞200nmol/L）；（4）FH和其他遗传性血脂异常；（5）CAVS患者。

　　Lp(a)的风险增高切点

　　科学且可靠的Lp(a)检测是确定其与CVD关系的前提。目前检测抗体包括抗Apo(a)和ApoB100的单/多克隆抗体。有关Lp(a)水平引起心血管疾病风险增高的切点，至今尚无定论，国外指南多推荐＞50 mg/ml作为风险增加的切点。

　　综合6项中国人群探究Lp(a)风险切点的研究证据（表3），指出Lp(a)＞30mg/dl的中国人群冠心病和缺血性卒中的风险明显升高，因此Lp(a)专家科学建议倾向于支持30mg/dl为中国人群Lp(a)的风险增高切点。另外，需明确风险增高切点并不等于干预切点，后者尚需更多的大样本随机对照试验加以确认。

　　

　　Lp(a)的实验室检测

　　关于Lp(a)的实验室检测尚存在一定困惑，Lp(a)的多态性、标准物质和单位尚未统一是当前的主要挑战，因此选择异构体不敏感的抗体，统一校准品和单位是目前检测要解决的问题。

　　Lp(a)水平升高患者的综合管理

　　目前尚缺乏有效降低Lp(a)水平的方法，特异性降低Lp(a)的药物仍处于研发阶段。降低总体ASCVD风险，控制伴随的其他有临床意义的血脂异常是目前的治疗原则。

　　?生活方式干预：无法直接降低Lp(a)水平，但Lp(a)升高患者保持健。

　　?他汀治疗：积极降低LDL-C也可以降低Lp(a)升高带来的CVD风险。近期有研究显示他汀治疗可轻度升高血Lp(a)水平，升高后的Lp(a)差值是否会进一步增加CVE风险尚需进一步研究。

　　烟酸：研究显示，在他汀的基础上加用烟酸并未降低CVE风险，反而会增加严重不良事件的风险。降低Lp(a)的临床意义有待进一步探讨。

　　?PCSK9抑制剂：对于Lp(a)≥30mg/dl的ASCVD患者，应尽可能使用中等强度的最大可耐受他汀和依折麦布联合治疗使其LDL-C达标，包括加用PCSK9抑制剂。考虑到药物经济学和现有证据，专家建议不推荐以降Lp(a)为首要目的应用PCSK9抑制剂。

　　?脂蛋白置换术：置换术后即刻Lp(a)降幅可达50%-70%,取决于方法。但由于高价格与并发症风险，脂蛋白置换术在中国难以实施。

　　?研发中的新型药物：RNA靶向药物治疗是高Lp(a)患者临床干预中非常有前景的方法，目前用于临床的RNA靶向药物治疗主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小分子干扰RNA（siRNA）两类。对ASO药物Pelacarsen的研究发现，该药呈剂量依赖性降低Lp(a)水平，总体安全性良好，未增加不良事件发生率。Pelacarsen Ⅲ期临床实践正在进行中，也是全球首个针对Lp(a)升高患者的心血管终点研究，期待该研究结果尽快问世。

　　?其他药物：米泊美生可降血Lp(a)水平达20%-30%，但缺乏证据支持其治疗的心血管获益。

　　Lp(a)的全球及中国研究与临床管理的未来展望

　　鉴于Lp(a)水平的分布在不同种族人群中存在差异，我国仍需开展高水平、大样本、覆盖不同区域人群的流行病学研究，明确中国人群的Lp(a)水平分布情况，以及更适合中国人群的Lp(a)风险切点。

　　检测水平的提高和检测标准化是推动Lp(a)临床研究进步的重要前提。未来仍需开发真正对Lp(a)异构体不敏感的商业化检测方法，从而提高Lp(a)检测的准确性，并逐步推动Lp(a)检测的标准化。·

　　仍需进行相关随机对照试验，以探究可特异性降低Lp(a)的干预措施对Lp(a)升高患者CVD预后的影响，如反义寡核苷酸类药物和脂蛋白置换术。

　　对于CVD一级和二级预防及特定的疾病状态，如FH和CAVS，都应考虑进行相应的临床试验，以明确相互关系值及治疗结果。

　　李建军 教授

　　MD，PhD，FESC，FACC，主任医师、教授、博士生导师

　　国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院

　　前冠心病中心副主任，前血脂中心暨51病区主任

　　国际动脉粥样硬化中国分会及亚太代谢与CVD联盟常务理事

　　国家CVD心血管代谢专委会副主委，健康医学专委会常委

　　中华医学会心血管代谢学组顾问

　　Cardiol Plus副主编；JACC: Aisa，JCM等10余种SCI期刊编委

　　中华老年CVD及中国AS杂志等10余种国内期刊副主编及编委

　　以第一和/或通讯作者在多种Lancet子刊，Circ Res，Diabetes Care等发表SCI论文370余篇，IF总计950余分（其中＞10分20余篇）

　　以第一完成人获中华医学奖/北京自然科学奖等成果奖5项

　　2022美国斯坦福大学2%世界终生顶级科学家收录

　　参考文献：

　　1. Jian-Jun Li, Chang-Sheng Ma, Dong Zhao, Xiao-Wei Yan, and on behalf of the on behalf of Beijing Heart Society and Expert Committee. JACC: Asia. 2022 Nov, 2 (6) 653–665.

　　2. Li, Jianjun*. Lipoprotein(a) and Atherosclerotic Cardiovascular Diseases: Evidence From Chinese Population. Cardiology Discovery ():10.1097/CD9.0000000000000059, October 24, 2022.

　　3. 李建军.提高对脂蛋白(a)的认知水平 强化心血管残余风险的科学管理[J].中华心血管病杂志,2022,50(07):715-716.

　　4. 脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议[J].中国循环杂志,2021,36(12):1158-1167.