全球双抗类药物 研发进展及相关动态

　　双抗类药物主要是指含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，可以同时与靶细胞和T细胞进行相互作用，介导一系列免疫反应。与单抗相比，双特异性抗体增加了一个特异性抗原结合位点，具有特异性高、靶向性强、产量高、稳定性好、用量少、毒副作用少的优点，因此在治疗方面的优势非常显著。而且近几年，在PD-1研发的带动下，国内大分子新药研发迅速升温，但随着一批热门靶点进入红海竞争，差异化成为了后来者的必然选择，双抗和ADC等新药物形式成为了创新的重要途径。

　　事实上，双特异性抗体的研发管线在这几年来的确出现了大爆发现象，因为不同于单抗药的单一靶向性，并且可通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能，理论上双抗药还可以发挥“1+1>2”的作用。正是因为其巨大的治疗潜力，双特异性抗体逐渐开始成为新药研发投资的“新宠”。

　　自首款双抗药物Removab于2009年获批上市至今，已跨越十年。十年时间仅四款双抗药物获批上市，可见这一领域研发难度之高。但目前，全球已有百款处于临床阶段的双抗药物，部分已处于临床Ⅲ期，双抗时代有望在未来3-5年全面开启。下面对已上市的四款双抗类药物进行罗列分析：

　　1、Removab

　　Removab是全球首个商业化的双抗药物，由Trion Pharma研发，可同时靶向T细胞表面抗原受体CD3和癌细胞标志物EpCAM，CD3为T细胞招募靶点，EpCAM全称上皮细胞黏附分子，在肿瘤细胞增殖、分化、迁移以及免疫逃逸等多种生物学功能中发挥重要作用。2009年4月，Removab获EMA批准上市，适应症为恶性腹水。恶性腹水是指由于全身或腹腔发生恶性肿瘤或癌性病变引起的胸腹内脏壁弥漫性病变，为癌症晚期的并发症之一。尽管这一适应症覆盖面较广，与卵巢癌、胃癌等癌症关系密切，但由于双抗疗法作为新疗法并未深入人心，且临床上常用插管引流的简单方法治疗恶性腹水，售价高昂的Removab在推广时成为辅助用药。2012年，Removab的峰值销售额仅454万美元，2013年销售额锐减至270万美元。最终，由于商业化的不顺利，Removab于2017年宣告退市。 

　　除了商业化的失败外，药物的设计也存在弊端：Removab是一种大小鼠嵌合双抗，存在人抗鼠抗体反应。而CD3作为一个重要的T细胞靶点，易诱发细胞因子释放综合征（CRS）。CRS作为高级别免疫激活所导致的一种非抗原特异性毒性，与包括IL-6和IFN-γ在内的细胞因子循环水平的升高相关。这些炎症介质导致的炎性反应会引起组织损伤，导致微血管病变、心脏衰竭甚至死亡。这从临床数据可见一斑。Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明，卡妥索单抗最常见的突发性不良反应包括：发烧（83%）、恶心（61%）、呕吐（57%）、腹痛（39%）、淋巴细胞减少（26%）、肝功能检查异常，特别是ALP、AST、GGT和胆红素升高。Ⅱ/Ⅲ期临床研究报告，15%患者发生了治疗相关的严重不良事件。

　　2、Blincyto

　　Blincyto为基于安进公司BiTE平台研发的双抗药物，是一款双特异性CD19导向的CD3 T细胞衔接分子，靶向T细胞表面的CD3及恶性B淋巴细胞表面的CD19，CD19是B细胞表面的跨膜蛋白，它与B细胞活化、信号传导及生长调节密切相关，并作为重要标记物被广泛应用于白血病、淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预后判断，但缺点是半衰期较短，需要频繁的给药。

　　从药融云数据库可以看到，Blincyto于2014年获FDA批准上市，用于治疗成人和儿童复发或难治性前体B细胞急性淋巴白血病；2018年，Blincyto将适应症拓宽至微小残留病（MRD）阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。2020年12月，Blincyto获NMPA批准用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。在国内，百济神州拥有其开发和商业化权力。

　　3、Hemlibra

　　Hemlibra是由罗氏公司研发的一款双抗产品，为重组人源化的IgG4双特异性单克隆抗体。Hemlibra通过桥接FIXa和FX，促进凝血酶的生成，恢复A型血友病患者的凝血过程，使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。

　　药融云数据库可以看到，Hemlibra于2018年获得NMPA批准，用于存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人和儿童患者的常规预防性治疗。艾美赛珠单抗作为全球唯一一款可治疗所有A型血友病的药物，临床意义重大。

　　2020年，Hemlibra创下21.9亿瑞士法郎销售额的好成绩，跻身全球TOP 100药物榜单。但是从安全性的角度来看，Hemlibra存在一些不良反应，包括注射部位反应、头痛和关节痛等，FDA在其说明书中也添加了一项黑框警告——血栓事件风险，这些都值得相关患者的关注。

　　4、Rybrevant

　　Rybrevant是一种双特异性EGF受体导向和MET受体导向的抗体，由美国Janssen Biotech, Inc.强生生产研发，经FDA批准适用于EGFR外显子20插入突变、铂类化学疗法或之后其疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但cMet是间质表皮转化因子，配体为肝细胞生长因子（HGF）。正常情况下，HGF/c-Met可介导胚胎发育、细胞增殖、受伤组织修复和神经肌肉形成，并受抑癌基因p53的调控。但突变后的c-Met在肿瘤由上皮细胞向间充质细胞转化中发挥重要作用，是肿瘤细胞侵袭、转移和扩散的重要靶点之一。

　　Rybrevant常见的副作用有皮疹，与输液有关的反应，指甲或周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，口腔溃疡，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。

　　双抗药物已经成为免疫治疗药物的重要发展方向之一，它同样也是单抗药物的升级产品。现阶段全球及国内多个药企对双抗药物的研发极为重视，已研发问世并进入临床的药物种类不断增多，随着这些药物陆续获批上市，全球双抗药物市场有望持续快速增长，相信在未来这也将会对相关病症患者带来更多的希望。