全球首款吸入式新冠中和纳米抗体药物进入开发

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　　爆发于2019年底的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情已成为全球性的公共卫生大事件，给全球经济和人们健康造成了巨大冲击。目前新冠病毒全球蔓延形势依旧非常严峻，国际上尚无针对COVID-19的特效药物批准上市，《Nature Medicine（自然医学）》相关研究显示，疫苗保护力可能只有2-3个月，因此亟需开发安全、有效的新机制药物以满足巨大的临床需求。

　　

　　中和抗体是预防和治疗新冠病毒感染的有效手段。相比于疫苗，中和抗体在已感染病人的应急治疗中具有明确、立竿见影的治疗效果，这一点在埃博拉病毒疫情的药物开发中已得到充分证实。现有在研的中和抗体绝大部分为静脉注射，如果能采用吸入式方式给药，药物可直达肺部，起效快，且易用性强，在新冠肺炎的防治中将发挥显著作用。

　　2020年8月11日，位于张江科学城上海国际医学园区的洛启生物自主研发的全球首款吸入式COVID-19中和纳米抗体药物LQ050的研究成果在BioRxiv预印本平台公布。论文题目为《A potent neutralizing nanobody against SARS-CoV-2 with inhaled delivery potential》。论文的通讯作者为公司创始人万亚坤博士。

　　

　　洛启的LQ050相比于其它在研的疫苗和中和抗体药物有非常显著的优势，主要体现在以下几方面：

　　1、采用吸入式给药，药物直达肺部，起效快，同时提高药物利用率，降低治疗所需剂量。

　　2、减少系统性暴露，降低毒性。

　　3、吸入式给药治疗无痛，方便，患者依从性高。

　　4、由于纳米抗体稳定性好，药物可放入口罩或者公共区域的中央空调系统，预防新冠病毒。

　　5、纳米抗体相比于常规抗体没有Fc结构域，可以有效避免抗体依赖性增强效应(ADE)。

　　6、利用毕赤酵母表达，周期短，产量高，适合批量生产并可推动产品加速上市。

　　LQ050是洛启生物团队耗时4个月开发出的一款可以高效中和(0.55 μg/mL)SARS-CoV-2真病毒的纳米抗体，可有效阻断多种冠状病毒(SARS-CoV1和bat-SL-CoV-WIV1)与ACE2的结合，同时LQ050还可阻断不同SARS-CoV-2突变体与ACE2的结合，具有很高的临床开发价值。利用洛启生物成熟的毕赤酵母CMC工艺开发平台，LQ050的发酵产量高达20g/L，达到行业国际最高水准，极大降低了用药成本。LQ050良好的稳定性为吸入式药物的开发提供了良好的基础。目前，该项目已完成工艺开发、质量控制、制剂开发等研究，正在进行最后工艺确认。下面将对该药物的重点数据进行解读：

　　一、 真病毒中和活性高

　　洛启生物团队首先从380多个分子中筛选出7个候选分子，紧接着对这7个分子进行了真病毒中和活性研究，发现Nb16-68和Nb11-59在浓度为5ug/ml时具有近100%的真病毒中和活性，通过进一步实验发现Nb11-59(LQ050)比Nb16-68的真病毒中和活性更高(IC50：0.55 μg/ml vs 2.2μg/ml)。真病毒中和活性工作由武汉病毒所宫睿教授团队开展。

　　二、 覆盖多种突变体，具有广谱抗病毒作用

　　研究发现Nb11-59(LQ050)可结合SARS-CoV-2的RBD及多种RBD突变体，并且能够阻断SARS-CoV2-RBD及不同突变体与ACE2的结合，此外LQ050还能识别SARS-CoV1-RBD及bat-SL-CoV-WIV1-RBD并能够阻断这两种RBD与ACE2的结合。

　　三、 产量高，适合大规模生产：发酵工艺的开发与优化已完成，产量达到20g/L

　　洛启生物团队采用公司独有的毕赤酵母CMC工艺开发平台对Nb11-59（LQ050）进行7L小试生产，令人惊喜的是，213小时后Nb11-59的表达产量已达20g/L，这也是目前报道的表达量最高的酵母表达平台。

　　四、 纯度高：纯化工艺开发与优化已完成

　　经下游分离纯化后发现，Nb11-59的纯度已超过99.9%，这表明洛启生物团队已掌握Nb11-59的小试开发工艺，为后续进一步放大生产提供了重要的开发经验。

　　五、 在优化的制剂处方条件下，该分子的稳定性好，适合开发吸入式给药

　　更让人惊喜的是，洛启生物团队利用公司自建的吸入式大分子药物研发平台，计划开发全球首款吸入式COVID-19中和纳米抗体药物，经过多种严苛测试发现纳米抗体的稳定性极佳，特别是雾化前后纳米抗体仍然保持着优秀的稳定性，为后续进行吸入式COVID-19中和纳米抗体药物的深入研究提供支持。

　　关于洛启生物

　　洛启生物是全球领先的纳米抗体创新药研发企业，公司成立于上海国际医学园区，有超过1000平方米的研发生产基地以及特有的骆驼养殖基地。洛启生物自主创建了基于纳米抗体的五大核心技术平台：纳米抗体快速筛选平台、毕赤酵母CMC工艺开发平台、吸入式大分子药物研发平台、纳米抗体长效平台和纳米抗体双抗平台，各平台均具有非常独特的行业优势。公司目前主要在研产品覆盖呼吸、眼科和肿瘤等热门靶点，并制定了创新应用场景产品研发策略，提高药物利用率和患者依从性。

　　关于纳米抗体

　　纳米抗体是由比利时科学家于1993年在自然杂志中首次报道，在羊驼外周血液中存在一种天然缺失轻链的抗体，该抗体只包含一个重链可变区(VHH)和两个常规的CH2与CH3区，但却不像人工改造的单链抗体片段(scFv)那样容易相互沾粘，甚至聚集成块。更重要的是单独克隆并表达出来的VHH结构具有与原重链抗体相当的结构稳定性以及与抗原的结合活性，是已知的可结合目标抗原的最小单位。VHH晶体为2.5nm,长4nm,分子量只有15KD,因此也被称作纳米抗体(Nanobody, Nb)，纳米抗体由于其分子量小，结构简单，因此具有一系列优势，如免疫原性低，水溶性高，稳定性强，易于生产，易与其它分子偶联，给药方式多样化等。

　　

　　不同类型的抗体结构

　　LQ050是洛启生物吸入式大分子药物研发平台的产物，我们期待洛启生物的吸入式COVID-19中和纳米抗体药物在抗击疫情的严峻形势下，能利用毕赤酵母表达的时间和成本优势，加速研发，早日上市，成为抗击疫情的主力军，为新冠疫情的防治贡献自己的力量，造福全球患者。

　　文 | 浩悦资本生物医药行业组