颠覆性研究：B细胞才是免疫检查点抗体最佳预测标志物，而非T细胞

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　　免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade ,ICB)的治疗策略，已经彻底改变了癌症治疗。但是到目前为止，临床反应的预测性生物标志物和伴随诊断标志物主要集中在T细胞，其他免疫亚群研究较少。但过去一段时间，多篇重量级研究阐述了B细胞在预测pembrolizumab治疗效果占据主导地位，在部分肿瘤可能是最佳的疗效预测标志物。

　　B细胞与肿瘤免疫

　　T细胞经常分散在肿瘤内，有时与肿瘤细胞密切接触。肿瘤微环境种的B细胞则不同，B淋巴细胞与T细胞形成大小不同、细胞组成不同和成熟度不同的集落，构成不成熟或者成熟的三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures ，TLSs）。

　　

　　三级淋巴结构（Front. Cell Dev. Biol. 9:678127）

　　在癌症患者的血液中可以检测到针对2000多种不同肿瘤相关抗体（IgG和IgA类）。肿瘤浸润性B细胞和浆细胞同时具有促肿瘤和抑制肿瘤的作用，这取决于它们的表型、分泌抗体类型、分泌细胞因子种类、肿瘤类型、TME中的定位等。

　　

　　B细胞促肿瘤和抑制肿瘤的作用机制（Front. Cell Dev. Biol. 9:678127）

　　B细胞抗肿瘤活性极其关键，主要通过两类机制：

　　B细胞本身是抗原递呈细胞，可以将肿瘤抗原递呈给T细胞，从而激活CD8+和CD4+T细胞，诱导CD4+T细胞向Th1型细胞分化，促进巨噬细胞的吞噬作用，促进T细胞增殖，增强释放颗粒酶、穿孔素、IFN-γ等效应分子。

　　B细胞分泌抗体。通过抗体介导的细胞毒性（ADCC）、激活补体系统成分C5a或C3a等来增强抗肿瘤免疫。

　　B细胞是ICB最佳预测标志物

　　如下图（来自文献3），总结13种不同肿瘤的数据临床样本数据，CD20+B细胞与CD8+T细胞二者在样本中趋势一致，而调节性B细胞（Bregs）与二者趋势相反，分泌抗体的浆细胞和TLS在有检测数据的研究中，与CD20+B细胞与CD8+T细胞趋势一致。在黑色素瘤和肾细胞癌，CD20+B细胞与免疫检查点抑制剂治疗（ICIT/ICB）疗效呈正相关。

　　

　　Nature背靠背临床研究数据

　　2020年Nature背靠背发表了两个不同研究机构的文章（文献1，2），共同阐述了B细胞在预测免疫检查点抑制剂疗效中的突出作用。

　　一项研究的主要单位是法国国家健康与医学研究院，研究软组织肉瘤，研究的免疫检查点抑制剂是pembrolizumab，涉及的临床研究为SARC028（NCT02301039）。

　　软组织肉瘤是一组异质性癌症，有超过50种组织学亚型。不同亚型患者的临床表现通常是不典型的，对免疫检查点阻断治疗的应答差异很大。为了解释这种临床变异性，作者研究了608个不同软组织肉瘤亚型肿瘤的基因表达谱，根据肿瘤微环境免疫细胞组成分类，确定了五种不同的表型：免疫低(A和B)、免疫高(D和E)和高血管化（C）组。对一个独立验证队列的原位分析显示，E类的特征是存在包含T细胞和滤泡树突状细胞的三级淋巴样结构，特别富含B细胞。

　　

　　在CD8+T细胞含量高和低两种不同背景下，B细胞都是最强的预后预测标志物。

　　

　　在SARC028（NCT02301039）临床试验中，富含B细胞的E组，显示了对pembrolizumab阻断更好的应答，PFS明显优于其他四组。

　　

　　另外一项研究来自于M.D. Anderson Cancer Center和National Cancer Institute (NCI)，研究目标是黑色素瘤。

　　黑色素瘤患者进行免疫检查点抑制剂新辅助治疗试验，通过转录组分析，发现B细胞标记物是有应答者和无应答者的肿瘤中表达最多的基因。

　　

　　晚期黑色素瘤患者样本通过单细胞RNA测序进行分析，包含17例有应答样本，31例没有应答的样本。在7个细胞亚类中，B细胞和髓系细胞的区分度最好，B细胞在有应答的患者中升高，髓系细胞在有应答的患者中减少。CD8+T细胞，NK细胞这两类细胞毒性效应细胞，在应答患者和无应答患者中，没有明显差异。作者进一步通过质谱流式分析，发现应答患者的B细胞以记忆性B细胞为主。

　　

　　总结

　　因为免疫检查点抑制剂主要通过逆转耗竭的效应细胞，恢复抗肿瘤免疫，故过往更多的研究将CD8+T细胞的数量和分类作为预测免疫检查点抑制剂疗效的标志物。但是最近的研究显示，很多时候在有应答和没有应答的患者样本中，CD8+T细胞和NK细胞并无明显数量差别，无法作为免疫检查点抑制剂疗效的预测标志物。而B细胞及B细胞亚型与临床应答及患者生存密切相关，可能是更为关键的疗效预测标志物。良好的预测标志物是临床试验成败的关键，同时也是临床用药的重要参考。

　　参考文献

　　1.Florent Petitprez et al, B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcomma, Nature . 2020 Jan;577(7791):556-560.

　　2.Beth A Helmink et al,B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response, Nature . 2020 Jan;577(7791):549-555.

　　3.Shabnam Shalapour, Michael Karin, The neglected brothers come of age: B cells and cancer, Seminars in Immunology, https://doi.org/10.1016/j.smim.2021.101479

　　4.Kinker GS, Vitiello GAF, Ferreira WAS, Chaves AS, Cordeiro de Lima VC and Medina TS (2021) B Cell Orchestration of Anti-tumor Immune Responses: A Matter of Cell Localization and Communication. Front. Cell Dev. Biol. 9:678127

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