打破肝细胞癌免疫耐药！抗Δ42PD-1抗体有望为免疫治疗新星

　　香港大学艾滋病研究所、微生物学系、外科系、临床医学院和生物医学学院的研究人员发现了同型程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）即Δ42PD-1在抑制杀伤性T细胞功能方面的作用，而杀伤性T细胞对杀死肝细胞癌（HCC）患者的癌细胞至关重要。研究显示大多数对靶向免疫检查点阻断（ICB）治疗无反应的患者表现出?42PD1阳性T细胞的频率增加。此外，在动物试验中，抗Δ42PD-1抗体成功抑制了三种小鼠HCC模型中的肿瘤生长，确立了用于HCC免疫治疗的抗Δ42PD-1抗体。

　　这项研究是一项突破，因为它表明Δ42PD-1诱导杀伤性T细胞更严重的功能丢失，揭示了PD-1靶向免疫检查点阻断（ICB）治疗失败的分子机制。此外，靶向Δ42PD-1的抗体药物抑制动物模型中的HCC进展，这与PD-1途径无关。完整的研究文章在线发表在顶级学术期刊Gut上[1]。

　　肝癌占中国肝癌病例的92.3%。2018年诺贝尔生理学或医学奖因使用PD-1靶向抗体（如纳武利尤单抗）抑制阴性免疫调节来发现癌症ICB疗法。ICB疗法延长了生存期，甚至治愈了一些癌症患者。然而，ICB治疗对约80%的肝细胞癌患者无效。因此，了解ICB不成功的机制对于发现新的治疗靶点以挽救更多HCC患者的生命至关重要。

　　对于?42PD1的早期研究

　　?42PD1是PD1的一种选择性剪接亚型，在人类免疫细胞上有差异表达。研究团队之前报道过?42PD1在PD1外2显子中包含14个氨基酸的框内缺失，不与PD-L1/L2相互作用。此外，虽然大多数市售的抗PD1单克隆抗体不能识别?42PD1，但两种?42PD1特异性单克隆抗体，即CH101和CH34，也不与PD1发生交叉反应。这些发现表明，靶向PD1和PD-L1的ICB不太可能用于治疗?42PD1介导的疾病。使用?42pD1特异性单抗CH101，根据研究者之前报道了肠道归巢?42PD1+ 在人源化小鼠的急性HIV1感染期间，γδT细胞可能激活TLR4信号的炎症来介导黏膜组织损伤。

　　实验设计

　　该调查了三个队列中的74名HCC患者，其中41名未接受治疗；队列二28名接受纳武利尤单抗治疗，符合条件的患者每2周治疗的第1天静脉注射每公斤体重3mg的纳武利尤单抗，共三轮，计划在治疗开始后大约6周进行治疗性切除；队列三5名接受帕博利珠单抗治疗，符合条件的患者接受抗病毒治疗，在每3周静脉注射200mg帕博利珠单抗之前，将HBV病毒载量维持在100IU/mL以下。分离血液样本中的外周血单核细胞和肿瘤组织中的肿瘤浸润淋巴细胞进行免疫表型分析。通过单细胞RNA测序分析探索了Δ42PD-1的功能意义，并通过功能和机理研究进行了验证。最后，在HCC人源化小鼠模型中测定Δ42PD-1单克隆抗体的免疫治疗效果。

　　结果

　　研究小组发现，不同的T细胞亚群，它们不表达PD-1，但表达其亚型Δ42PD-1。这类患者占未经治疗的HCC患者中杀伤性T细胞的71%。Δ42PD-1阳性T细胞主要存在于肿瘤组织中，与HCC预后不良显著相关。此外，Δ42PD-1阳性T细胞的杀伤功能弱于PD-1阳性T细胞。使用纳武利尤单抗治疗HCC患者，甚至会增加Δ42PD-1阳性T细胞的数量，特别是在肿瘤进展的患者中。

　　研究人员证明，肿瘤内的Δ42PD-1阳性T细胞通过激活TLR4介导的炎症来促进HCC生长。抗Δ42PD-1抗体CH101代替纳武利尤单抗，通过阻断Δ42PD-1-TLR4，减少Δ42PD-1阳性T细胞的数量并增加肿瘤内的功能杀伤性T细胞，抑制三种HCC/人源化小鼠模型中的肿瘤生长。这些发现不仅揭示了PD-1靶向ICB治疗失败的机制，而且还确定了Δ42PD-1作为HCC免疫治疗的新治疗靶点。

　　总结

　　这一研究结果表明，?42PD1可能作为对抗HCC或其他相关癌症的新靶点。除了HCC，研究小组的初步研究已经显示了结肠直肠癌中的存在?42PD1+T细胞的证据。基于这一研究结果有望为临床开发一种人源化的抗?42PD1抗体，用于治疗HCC和其他?42PD1介导的癌症。

　　源自香港大学一篇新闻稿，领导这项研究的香港大学临床医学院艾滋病研究所所长兼微生物学系教授陈志伟教授说:“我们是世界上第一个发现Δ42PD-1蛋白的研究小组，”

　　“在这项研究中，我们不仅进一步发现了Δ42PD-1在抑制抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤发生方面的人T细胞的双重活性，而且还产生了用于HCC治疗的潜在抗Δ42PD-1抗体药物。”

　　香港大学临床医学院外科系万均教授补充说：“除了针对肝癌的免疫治疗外，抗Δ42PD-1抗体也可用作预防肝细胞癌复发的药物，而无需在肝移植后诱导移植排斥反应。”  

　　参考文献：

　　1.Tan Z, Chiu MS, Yang X, et alIsoformic PD-1-mediated immunosuppression underlies resistance to PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma patientsGut Published Online First: 30 November 2022. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327133

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