拜登四天即复阳，辉瑞新冠口服药走下神坛？

　　转阴仅仅四天后，美国总统拜登的新冠测试又显示阳性。

　　当地时间7月30日，美国白宫总统医生凯文·奥康纳表示，拜登当天上午接受新冠病毒抗原检测，结果呈阳性。拜登没有再次出现感染症状、感觉良好，目前不用恢复治疗，但需要继续观察并重新进入隔离。

　　现年79岁的拜登于7月21日确诊新冠，随后出现了流鼻涕、嗓子痛、疲劳等症状。确诊当天，拜登就开始服用辉瑞的口服新冠药物Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦组合）。5天的疗程后，7月26日，拜登转阴，但仍然每天接受检测。7月30日，拜登再次检测为阳性。

　　实际上，自去年年底Paxlovid获得美国紧急使用授权以来，“复阳”的案例不断涌现，白宫首席医疗顾问福奇就是其中一个。

　　拜登总共接种了四针辉瑞疫苗，又有顶级医疗资源加持，但在服用了Paxlovid之后仍然出现复阳的情况，无疑给Paxlovid的“神药”声誉抹上了一层阴影。复阳的比例究竟有多高，又是什么原因造成的？医疗研究人员给出了一些假说和估算，但远未得出结论。

　　复阳率有多高？

　　拜登的经历再次把辉瑞Paxlovid与复阳案例的关系拉回公众视野，但服用Paxlovid后病情反弹早已不是新鲜事。拜登自己在推特上表示，复阳会“发生在很小一部分人身上”。

　　美国疾控中心（CDC）在指导意见中警告，服用Paxlovid的病人在康复后2到8天里可能出现感染复发的问题。拜登的4天间隔时间是比较典型的。白宫医生每天给拜登做检测的原因，也是为了密切监测感染是否复发。

　　首先要明确指出的是，Paxlovid仍然是目前为止效果最好的新冠药物之一。据去年12月辉瑞公布的Paxlovid三期试验最终结果：发病5天以内服药，与安慰剂组相比，住院/死亡风险减少88%，病毒载量下降约10倍。

　　但复阳的现象确实存在。复阳的比例有多少，其原因又是什么，科学家们仍然莫衷一是，相关研究正在推进之中。

　　据辉瑞自己的数据，三期临床试验显示，在接受Paxlovid治疗后10到14天内，约2%的患者出现了复阳的情况。接受安慰剂的参照组，在相同时间段内出现复阳的比例为1.5%。

　　在7月30日发布的声明中，辉瑞表示会继续监测真实世界中的数据，并强调对Paxlovid防止重症的有效性保持信心。在本周财报发布后，辉瑞在财报电话会上表示，复阳是比较罕见的，而且不能说与任何特定药物具有“唯一相关性”。

　　除辉瑞自己的数据外，目前对Paxlovid复阳病例的定量研究还比较少。妙佑医疗国际（Mayo Clinic）6月份发布的一项研究显示，在483名服用了Paxlovid的高风险患者中，只有0.8%（4名）患者出现了有症状的复阳。

　　而在由凯斯西储大学和美国国立卫生院对服用Paxlovid患者进行的一项研究中，则在30天内发现了5.4%的复阳率。（另一种获批新冠治疗药物，默克公司的molnupiravir，也出现了相似的复阳率）。

　　不少在执业医生和研究人员则根据自己接触和听说过的病例，认为这些数字偏低了，虽然他们并无严格的统计数据。据《大西洋周刊》报道，加州大学旧金山分校的医学系主任Bob Wachter认为，真实的复阳率应该在10%到15%之间。布莱根妇女医院的移植传染病助理临床主任Ann Woolley认为，复阳率肯定高于2%，但应该显著低于20%。福奇对辉瑞的2%数据也意味深长地表示，“我想足够谦虚地表示我不知道（复阳率是多少）”。

　　对复阳率的研究仍在继续，其中英国的RECOVERY试验颇受医学界关注。按计划，这一实验将严格测试Paxlovid等新冠药物对住院病人的效果。福奇也表示，正在就Paxlovid复阳率和适宜的治疗时长等问题制定研究计划。

　　复阳原因众说纷纭

　　围绕服用Paxlovid后复阳的原因，科学家们提出了数种假说。其中，最让人担心的原因是新冠病毒对Paxlovid产生了耐药性，这将极大挫伤人们对Paxlovid的应用前景的信心。

　　好在已经有研究暂时排出了这种可能性。加州大学圣迭戈分校在5月份仔细研究了一名复阳病人，在其体内病毒基因组里Paxlovid起效的蛋白质部分上，并没发现新的变异。研究人员还在实验室培育了患者体内的病毒，发现Paxlovid仍然能有效中和病毒。

　　目前科研界比较流行的一种观点是，由于感染者服用Paxlovid的时间较早（出现症状五天内开始服用），在身体还未能充分识别病毒并调动全部的免疫防御体系时，药物已经将大部分病毒清除掉了，而此时人体的B和T两种免疫细胞可能还没有开始做出反应。

　　因此，假设五天的Paxlovid疗程结束后体内仍有小部分病毒存活，但人体免疫系统尚未完全激活，它们便有了重新开始复制的机会。

　　另一种潜在的原因或许与流行的毒株和免疫状况有关。辉瑞在试验Paxlovid时，流行的新冠毒株是德尔塔，而实验对象则是未接种疫苗的高风险人群。当Paxlovid大规模铺开使用时，流行的毒株已经变成了奥密克戎，而且大多数人口已经接种了疫苗。

　　研究已经指出，相比此前毒株，奥密克戎更倾向于感染上呼吸道。Paxlovid可能在上呼吸道停留的时间不够长，不足以完全消灭病毒。

　　也有人认为复阳与Paxlovid无关。美国传染病专家Daniel Griffin表示，许多自2020年起便开始接诊新冠病人的医生发现，新冠的病程通常长达两周，特别是对于高风险群体更是如此。他猜测，Paxlovid可以在前半段时间抑制病情，但一旦五天的疗程结束，症状就会重新出现，看起来就好像“复阳”了一样，但实际上只是病程的延续。

　　增加疗程管用吗？

　　服用Paxlovid之后复阳该如何处理？最简单直接的思路就是在5天一个疗程的基础再加一个疗程，这也是辉瑞CEO艾伯乐（Albert Bourla）给出的建议。福奇在复阳之后出现病情加重的情况，就服用了第二个疗程。

　　辉瑞正计划面向免疫受损人群开展研究，测试10天到15天的疗程是否效果会更好，包括是否能降低复阳的比例。前述加州大学圣迭戈分校的研究人员也认为，增加疗程或许能降低复阳概率。

　　不过美国卫生机构的态度要谨慎的多。在5月份发布的官方指导意见中，美国疾控中心重申了食品药品监督管理局（FDA）的意见，不建议给复阳的病人开第二个疗程，而是隔离至少五天，佩戴口罩至少十天。这也是目前拜登接受的措施。

　　独立研究人员和辉瑞方面的数据都显示，复阳病人的症状大多数为轻到中症，无需住院治疗。美国疾控中心和美国护理协会“凯泽永久”（Kaiser Permanente）的研究发现，从去年12月到今年5月的约5300名服用Paxlovid的病人中，只有不到1%的人在治疗后的5到15天内需要住院治疗。

　　除了增加疗程以外，有科学家提出，应该像治疗HIV一样，开发治疗新冠的鸡尾酒疗法。北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家Timothy Sheahan表示，对于新冠这类变异能力很强的RNA病毒而言，只用一种药物治疗是不够的。他认为，未来应该有多种药物组合而成的鸡尾酒疗法，至少应该包含好几种直接起效的抗病毒成分。

　　不过，正如福奇在接受媒体采访时反复强调的那样，Paxlovid的目的是“保护你不进医院，防止你的症状发展成重症”。在这一点上，Paxlovid的表现仍然优异。