最“热”新冠口服药阿兹夫定：数据尚未揭盲，二级早已热炒

　　来源 | 深蓝观   撰文丨高翼  

　　编辑丨王晨

　　3月末，网传真实生物的新冠口服药阿兹夫定即将迎来三期数据揭盲，但整个社交媒体和所有的信息披露平台均未见相关更新。近期，一则“阿兹夫定数据今晚公布，监管非常重视”的消息在各个投资群里不胫而走，一度带动上游供应链的几个标的大幅上涨。 

　　    作为二级市场最牵引投资者神经的一个板块，新冠口服药任何一个消息更新，背后都是多方和空方的重度博弈。  

　　   不过，深蓝观从多个渠道获悉， “阿兹夫定数据揭盲”的进度还不甚明了，目前入组阶段已经全部走完，

　　   但部分临床是在上海的公卫临床中心开展的，因为上海疫情暴发进度些许滞后，仍处于数据统计当中   。   

　　  前不久，药监局官网上贴出的真实生物申请的沟通会议，只是一个很平常的交流。这是药监局为了加强审批效率、提高和企业之间的互动、了解真实世界情况的一个渠道，是这两年国内药监体系建设的一个工作模块之一，和药物获批进度没有直接关系。 

　　    早在今年2月份，CDE发布了新冠药物临床指导原则，其目的显而易见，加速新冠口服药的审批效率。这背后也反映了本土新冠口服药领域军备竞赛程度，不输当年的新冠疫苗。     据华创医药统计，截至目前国内一共有11款新冠口服药项目正在进行中，目前进展到三期的一共三个，分别是君实的VV116，开拓药业的普克鲁胺，以及真实生物的阿兹夫定。     作为临床进度最快的项目之一，阿兹夫定的临床到底是怎样的情况，背后的真实生物到底是一家什么样的公司？ 

　　    /01/   阿兹夫定上市进度条缓慢     

　　4月13日网传的消息中，揭盲结果虽然还没出，但“   政策层非常重视   ”这点倒是真的。

　　     一位相关人士对深蓝观提到：   “中国药监等部门通过‘新冠应急小组’盯着国内各个新冠药的临床情况，一旦有了新进展，方便他们做各种防疫应对之策。”     因此，基于这一点，真实生物不会存在“数据出来了，但是刻意隐藏不报”的情况。     据悉，真实生物有在港交所上市的计划，基于目前情况，   市场上有观点认为真实生物可能存在“主观拖进度”，“欲等IPO之后再公布结果”的情况，但这一点目前看基本不可能做到   。阿兹夫定进度滞后目前看还是因为客观原因。     相比于去年的新冠疫苗，作为“抗疫工具包”的另一大组成部分，国产新冠口服药的审批要慢很多，除了疫情本身带来的临床项目执行的影响，国内新冠口服药都面临的一个问题是，最新变种下，重症率很低。 

　　    此前新冠口服药以住院率和重症改善率为目标的临床终点，目前很难做出差异化的临床数据。这需要更大的样本量，才能平衡掉实验中的各种混杂因素，国内很难找到足够多的新冠患者——   突如其来的局部暴发往往很难预知，而临床试验需要提前布局   。  

　　   今年2月CDE发布的《新冠药物的临床指导原则》，在临床终点的设计上，核心围绕“住院或死亡患者比例”“恢复时间”等症状改善的终点。这也意味着药监和新冠联防联控专班对此类药物的核心评价标准还是以症状改善为主。  

　　   这段时间，不少新冠口服药研究企业和专家也一直在呼吁将“降低病毒载量”作为主要临床终点。    

　　  “因为这毕竟是个传染病，目前的核心问题在于减少人传人。至于症状改善，目前国内疫苗覆盖率较高，加之变异株的症状本身就很轻。把传播链断掉，这是目前药物针对一个传染病最重要的点。”   上述相关人士说道。     此前，深蓝观在采访中也了解到，“降低病毒载量在阻断社区传播上很重要，适合当前中国的疫情防控思路”（具体见：   “国产新冠口服药为什么还不批？”   ）。但如何在新冠口服药的迫切需求和药物审批的严谨性之间找到一种平衡，则是药监需要去探索的一件事。

　　     /02/   老药新用：为什么这两家走在前面？   

　　  国产新冠口服药项目中，目前走得最快的分别是普克鲁胺和阿兹夫定，这两个药共同特点就是“老药新用”。     普克鲁胺本身作为AR抑制剂，用于AR阳性的前列腺癌患者治疗，半路被开发成新冠药物。

　　     普克鲁胺，在巴西的研究试验取得很积极的临床试验数据后，在美国的进展却几经波折。在去年3月份在美国开展III期临床试验的普克鲁胺的临床试验范围选择了“全人群”。   

　　  “全人群”的试验设计，没有设置有基础病和未打疫苗的限制，大大增加了治疗组和对照组做出显著差异的难度。2021年12月底，普鲁克胺治疗轻中症非住院新冠患者三期临床中期结果：   未达到统计学显著性。但随后，开拓药业却并未调整方案，继续在美国的III期临床试验   。  

　　   2022年4月6日，普克鲁胺披露了美国三期试验关键数据，在既有的疗效数据上，结果看起来比较乐观。但有业内人士认为，普克鲁胺的揭盲数据（尚未全部公开）   更像是揭盲后数据重新分析的结果，从中挑取可能有统计显著性的亚组   。    

　　 不过，随着奥密克戎毒株导致“大多是无症状感染者或轻症患者”的局面，美国FDA的EUA审评规则也在“变松”：2022年2月11日，美国FDA宣布批准礼来新冠中和抗体Bebtelovimab的紧急使用授权（EUA），虽然Bebtelovimab在三期临床终点的标准上，设计了“症状缓解”的时间，但最终通过审评时，却是在未达到“统计学显著差异”的情况下，实际上应该是FDA降低原有标准通过了评审。     在这种情况下，普克鲁胺面临的审评环境宽松了不少。据悉，开拓药业正在准备CSR报告, 计划尽快向中国（有条件批准）、美国和其他healthcare authorities进行EUA申报。     而阿兹夫定作为一款核苷逆转录酶抑制剂，最早用于艾滋病适应症。事实上早在去年7月份，阿兹夫定作为高病毒载量的成年HIV-1患者的新疗法，获得了国家药监局的附条件上市批准，目前还在开发乙肝和肿瘤适应症。 

　　    阿兹夫定关于新冠感染的全球多中心临床于2020年2月份启动，此前基本已经做好安全性和药物吸收等评价，新开一个适应症都有着现成的临床前数据，这使得阿兹夫定能够直接从Ⅰ/Ⅱ期开始，省去了很多临床前的步骤。  

　　   去年8月，真实生物完成了1亿美元的B轮融资，由老股东倚锋资本和新进的盈科资本领投，这之后，真实生物直接加速了其阿兹夫定的新冠适应证的临床。     阿兹夫定的开发人叫常俊标，是河南郑州大学的副校长兼化学系教授（现为河南师大副校长），2011年常俊标从郑大的实验室以4000万元转化出来了阿兹夫定（FNC）项目，找到了河南一个民营企业家王朝阳一起落地，便有了后来的真实生物。     真实生物前面几年基本没有什么声音，项目靠着大老板的资金一点一点推进，一个大的转折点在于2015年杜锦发的加入。     杜锦发之前是吉利德的高级科学家，最大的成就在于主导了索非布韦（Sovaldi）的开发，也就是吉利德发家的丙肝药产品，基本成就了吉利德从一家biotech向TOP10药企的转变。     有这种明星项目加持的光鲜背景，杜锦发的职业道路不难走。深蓝观了解到，因为杜锦发和常俊标都曾在中科院药研所的求学经历，这层“师兄弟”关系让杜来到了河南平顶山（真实生物的公司所在地），出任公司CEO兼CSO。 

　　    此后，真实生物又先后挖来了曾经美国默克的首席科学家、后来担任石药集团副总裁的党群博士，以及负责医学的郭昌月和药物优化的王祥，两人均为名校背景，有着海外工业界经历。     这种背景的团队配置已经是一个中高级biotech局了，但一来早期没有一级资金青睐，倚锋第一轮进去已经是2020年；二来总部地处河南，和北上苏深这些生物医药明星产业园毫无瓜葛，除了当地政府外，基本没有地缘效应的加持，所以真实生物在这次新冠小分子火起来之前，很少有曝光。     而这一次新冠药的火热，让其B轮融资估值得到了一个质的提升。

　　     /03/   新冠口服药的终局   

　　  仅看国内市场，在14亿人口的大背景下，进口的辉瑞P药2300元一盒，且产能有限，很难作为国内常备药大规模投入使用，而在抗疫工具包亟待完善，新冠口服药的获批只是时间问题。   但批了之后呢？    

　　 据一份真实生物的会议纪要显示，已上市的阿兹夫定作为艾滋病药物售价是25.86元/mg（片），按照5mg/天的用量，单日支出在100元以上，每瓶价格也有将近900元左右。   

　　  从目前临床需求较大的成熟药物市场对比来看，   新冠口服药这种“用量大、需求迫切”的产品，大概率会受到医保主导和政府指导价格   。    

　　 但这并不意味着真实生物没有利润可赚。全国性的规模之下，净利率再低，最终的总和都不是一个小数目。而且，全国性的采购，能够解决真实生物的渠道问题——   公司不需要从0到1去搭建商业化渠道，这对于一家初创型公司，是一块不小的成本   。 

　　    值得一提的是，虽然目前阿兹夫定原料药价格不算低，因此降价空间有限。但假如阿兹夫定真的获批，并且大规模投入使用，政府层面大概率也会对上游原材料价格进行干预，规模效应之下，作为药物研发商，不至于因为终端压价叠加上成本高企导致的利润率走低，这一块的增量对于公司发展肯定能起到一个关键推动作用。  

　　   新冠疫情给社会带来巨大动荡，但同时也是一些相关产业链公司的历史性发展节点。而由于新冠疫情的公卫属性，新冠口服药也必将是一个“强政策影响”的产品。     尤其是在奥密克戎的“破防”下，中国的新冠疫情在吉林、上海等地大规模爆发，尤其在上海，累计感染者已达30万（截至4月15日）。在庞大的感染基数下，新冠口服药将成为疫苗之外一块市场增量大、且不可或缺的板块。