《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》修订要点

　　              

　　       2022年3月15日，我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》发布。新版诊疗方案从患者诊疗、收治到出院标准调整等全程化管理均发生了积极变化。新方案基于科学务实的证据制定，国家卫健委医政医管局第一时间发布了新版诊疗方案修订要点（http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202203/a354cb3151b74cfdbac6b2e909f311e6.shtml），现就部分重点修订内容进行解读。

　　             

　　1优化病例发现和报告程序

　　       在核酸检测基础上，增加抗原检测作为补充，进一步提高病例早发现能力。同时提高疑似病例诊断或排除效率，要求疑似病例或抗原检测结果为阳性者，立即进行核酸检测或闭环转运至有条件的上级医疗机构进行核酸检测。核酸检测结果为阳性者，进行集中隔离管理或送至定点医院治疗，并按照规定进行网络直报。

　　后疫情时代，快速诊断对于应对COVID-19流行至关重要。检测SARS-CoV-2感染的主要方法有三种：

　　（1）PCR分子检测：在检测病毒RNA时具有高度敏感性和特异性，被WHO推荐作为确诊有症状患者和启动公共卫生措施的依据；

　　（2）抗原检测：抗原就像病毒外面穿的“衣服”，核酸则是病毒里的基因。抗原检测可快速直接检测人体样本中病毒颗粒的表面蛋白，尽管它们不如分子检测敏感，但抗原检测具有操作简捷、结果报告快、成本低廉以及能够检测出潜在感染人群的优点。用于筛查感染风险较高的个体，保护临床易感人群，促进经济复苏；

　　（3）抗体检测：随着疫苗的推出，抗体检测（检测宿主对感染或疫苗接种的反应）可以成为有用的监测工具，为公共政策提供信息，但其保护能力及持续时间仍不清楚，不应用于提供免疫证明。图1显示了SARS-CoV-2感染的病毒动力学和抗体反应过程以及PCR分子检测、抗原检测及抗体检测三种诊断试剂测试的最佳时机。如图1所示，在SARS-CoV-2感染的早期，尤其是感染后2~5d，病毒载量较高，运用抗原检测的方法，通常能筛查出早期潜在的感染者。

　　

　　图1  诊断SARS-CoV-2感染的三种检测试剂运用时机（Lancet,2022,399:757–768.）

　　    三种SARS-CoV-2诊断试剂在诊断过程中各有优势，优缺点对比见表1。

　　表1  PCR分子检测、抗原检测、抗体检测的优缺点对比

　　

　　             

　　2对病例实施分类收治

　　根据各地反映的“奥密克戎变异毒株患者以无症状感染者和轻型病例为主，大多不需要过多治疗，全部收治到定点医院会占用大量医疗资源”等意见，进一步完善了病例分类收治措施：

　　（1）轻型病例实行集中隔离管理，相关集中隔离场所不能同时隔离入境人员、密切接触者等人群。隔离管理期间应做好对症治疗和病情监测，如病情加重，应转至定点医院治疗。

　　（2）普通型、重型、危重型病例和有重型高危因素的病例应在定点医院集中治疗，其中重型、危重型病例应当尽早收入ICU治疗，有高危因素且有重症倾向的患者也宜收入ICU治疗。

　　       2021年11月9日，南非首次从新冠病例样本中分离出一种新冠病毒变异株。11月26日，世界卫生组织将其命名为奥密克戎（Omicron）变异株。我国香港2021年11月27日首次报道该输入变异株，12月9日输入我国内地。目前，Omicron变异株已成为全球优势流行株。南非豪登（Gauteng）省Omicron流行地区一项基于血清学研究和病例数据的真实世界研究分析了大规模人群（调查共抽样7010人，其中1319人已接种新冠疫苗，占18.8%）Omicron流行的情况。结果显示，新发病例中有98.4%为Omicron感染。同时发现，疫苗接种者的抗体阳性率更高（93.1% vs 68.4%），抗体阳性率是未接种人群的1.36倍。研究团队深入分析该省新冠感染趋势，数据显示与前三波疫情相比，在以Omicron变体为主的第四波疫情期间，发病率增加比此前任何一波都要更快，但下降速度似乎也更快，而死亡总数则低于前三波疫情（图2A）。根据年龄分层，老年患者死亡率高于其他年龄组，且多发生于有合并症的高龄患者中。

　　

　　图2  A. 从大流行开始直至2022年1月12日的病例数、住院人数、记录的死亡人数和超额死亡人数趋势。与前三波疫情相比，第四波疫情每日病例（黄色）人数增加、每周住院（蓝线）人数下降、记录到的每日死亡（灰线）和每周超额死亡*（红线）人数也有下降趋势。B. 不同年龄组中住院率和记录的死亡率均明显下降，老年组新冠患者死亡率较其他组高。（N Engl J Me,d. 2022 Feb 23. doi: 10.1056/NEJMoa2119658.）（*超额死亡：在流行病学研究中，估计疫情期间的超额死亡人数Excess Deaths，用于准确评估疫情大流行的真正伤害程度。即在特定时间段内观察到的死亡人数与过去同一时期历史平均死亡人数相比，由于各种原因而导致的超出预期的死亡人数。对超额死亡人数的估计能够提供可能与新冠肺炎疫情有关的死亡负担信息，包括直接或间接归因于新冠肺炎的死亡。）

　　来自我国的数据显示，截止2022年3月17日24时，现有确诊病例16 974例（其中重症病例18例），95%以上的患者是无症状感染者和轻型病例。因此综合国内外数据证明奥密克戎变异毒株传播速度快，毒力相对低，轻症占多数，甚至无症状，不需过度治疗。该版方案根据该病毒的流行病学特点，适时修改病例实施分类收治方案，灵活、科学地调整抗疫策略。隔离和出院标准的调整也更加体现了科学的防控策略，有利于医疗资源的合理调配。

　　             

　　3进一步规范抗病毒治疗

　　       将国家药监局批准的两种特异性抗新冠病毒药物写入诊疗方案，即：PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）和国产单克隆抗体（安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液）。

　　       新批准的药物PF-07321332是一种针对SARS-CoV-2的3-糜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶Mpro(3CL)，主要功能是抑制病毒复制。当SARS-CoV-2入侵细胞后，利用细胞内物质合成自身复制必需的两条超长复制酶多肽pp1a和pp1ab，3CL在复制酶多肽上有至少11个切割位点，只有当这些位点被正常切割后才能启动病毒的复制。PF-07321332能阻断主要的蛋白酶，发挥抑制病毒复制的作用。但由于它经过CYP3A4在肝脏代谢非常快，因此将PF-07321332和CYP3A4抑制剂利托那韦联用可以更好地维持血药浓度。一项纳入2246例新冠患者的2-3期双盲、随机、对照试验显示，应用PF-07321332/利托那韦治疗有症状的Covid-19患者，导致进展为严重 Covid-19 的风险比安慰剂低89%（图3），安全性尚可。

　　

　　图3  A. 在症状出现后3d内和5d内接受治疗以及未接受或预计不会随机接受Covid-19 治疗性单克隆抗体患者的疗效结果。B. 显示在症状出现后5d内接受治疗的患者中，截至第28天发生Covid-19 相关住院或任何原因死亡的患者的累积百分比。使用Kaplan-Meier法估计每个治疗组的累积百分比。在对该人群的最终分析中，PF-07321332/利托那韦组（红线）患者（8/1039,0.77%）较安慰剂组（绿线）患者（66/10466,31%）因Covid-19住院或在第28天死亡风险明显降低（P<0.001 )。（N Engl J Med,2022 Feb 16. doi: 10.1056/NEJMoa2118542.）

　　       因此抗病毒药物联合使用可能增强疗效并降低病毒耐药风险，也许奈玛特韦/利托那韦与其他口服抗病毒药物（如molnupinavir）联合用药治疗COVID-19也是未来治疗方案探索的方向之一。

　　       安巴韦单抗/罗米司韦单抗是我国首家获批的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物。SARS-CoV-2感染人体细胞取决于病毒刺突蛋白受体结合区域（RBD）与宿主细胞上血管紧张素转化酶2（ACE2）受体的结合。阻断新冠病毒RBD与人体细胞ACE2受体的结合是防止感染的关键。我国研究团队确定了一对活性最高、互补性超强的中和抗体，它们就是安巴韦单抗/罗米司韦单抗的前身P2C-1F11/P2B-1G5，作为全人源IgG1抗体，半衰期在20 d左右，可结晶段（Fc）是抗体与效应分子或者细胞相互作用的部位，Fc段与抗体的半衰期密切相关。对P2C-1F11/P2B-1G5的Fc段进行YTE改造后抗体半衰期时间延长，并降低与 Fc-γ 受体的结合亲和力，降低抗体依赖性增强，最后形成了安巴韦单抗/罗米司韦单抗。ACTIV-2是一项全球多中心、随机、双盲2/3期临床研究，评估安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法对有症状、非住院且有发展为重症风险因素的成年新冠患者的安全性和有效性。该研究在全球范围内招募了847例患者，所有受试者按照1:1随机分组，目前的研究数据显示，安巴韦单抗/罗米司韦单抗治疗组患者的住院及死亡风险降低80%（来自公司数据）。

　　       理论上两种抗体联用能降低治疗中产生耐药病毒株的风险，同时更有可能对多个新发变异株保持中和活性。具体的临床治疗效果需要更多高水平的临床研究予以进一步证实。

　　             

　　4调整解除隔离、出院标准以及解除隔离管理、出院后注意事项

　　       国内有关研究显示，处于恢复期的感染者在核酸Ct值≥35时，样本中未能分离出病毒，密切接触者未发现被感染的情况。据此，新版诊疗方案将解除隔离管理及出院标准中的“连续两次呼吸道标本核酸检测阴性（采样时间至少间隔24 h）”修改为“连续两次新型冠状病毒核酸检测N基因和ORF基因Ct值均≥35（荧光定量PCR方法，界限值为40，采样时间至少间隔24 h），或连续两次新型冠状病毒核酸检测阴性（荧光定量PCR方法，界限值低于35，采样时间至少间隔24h）”。将“出院后继续进行14 d隔离管理和健康状况监测”修改为“解除隔离管理或出院后继续进行7 d居家健康监测”。

　　      大家关心的核酸Ct值是什么呢？1996年美国Applied Biosystems公司推出了荧光定量PCR技术，它通过荧光染料或荧光标记的特异性探针，对PCR产物进行标记跟踪，实时在线监控反应过程，结合相应的软件可以对产物进行分析，计算待测样品模板的初始浓度。Ct值中的C代表Cycle,t代表Threshold，又称循环阈值。Ct值的含义是每个反应管内的荧光信号达到设定的阈值时所经历的循环数。在检测SARS-CoV-2病毒时，Ct值与样品中存在的核酸量成反比，亦是衡量病毒复制能力的指标。法国两项研究显示，病毒分离培养阳性率随着Ct值的升高而稳步下降，Ct值≥34的样本中几乎没有成功培养出活病毒（图4）。

　　

　　图4  SARS-CoV-2 PCR检测阳性的患者鼻咽标本的病毒培养阳性百分比与Ct值的关系（Eur J  Clin Microbiol Infect Dis,2020,39:1059-1061）

　　       同时另一项研究指出在患者出现明显症状14 d以后，90%样本的Ct值>30，并均无法分离培养出新冠病毒（图5），意味着样本内几乎没有病毒或病毒载量极低。

　　

　　图5  症状出现时间、病毒分离培养阳性与SARS-CoV-2 PCR Ct值的散点分布（红点表示阳性病例几乎都在Ct值<30的范围内）(Clin Infect Dis,2021,73(9):e2932-42)

　　       世界卫生组织（WHO）认为在轻中度患者出现症状约10d后，危重和免疫功能低下患者约15d后，患者基本没有传染性。为此，WHO于2020年5月27日修改建议提出,在患者症状出现后隔离10d，加上至少3d的无症状观察后可停止隔离。而对于无症状患者，WHO建议在PCR检测呈阳性10d后即可停止隔离观察。另外，WHO同意采用连续PCR检测阴性来排除患者，但一些恢复期患者存在PCR检测长时间阳性，这并不意味着这些患者依然具有传染性（图6）。

　　

　　图6  SARS-CoV-2 感染时间线（Clin Infect Dis,2021,72:1467-1474）

　　这次新版指南是基于科学研究及WHO建议，并结合我国的实际情况作出的相应调整。

　　来源：华夏肝脏病学联盟 作者：谢青, 赖荣陶, 黄燕, 陈尔真, 宁光, 瞿介明 (上海交通大学医学院附属瑞金医院) 编辑：钱燕