从准入门槛到最新技术，核药领域最全面的产业界干货来啦！

　　放射性药物也称核药，指含放射性核素的，用于临床诊断或治疗的化学、生物制剂及其他核素标记药物制剂。无论是诊断还是治疗，核药的主要原理都与药物的放射性有关，所以核素是核药是否具备疗效最重要的前提。

　　由于“核”的特殊性，获取核原料需要较高的生产水平和管理水平，因此行业进入壁垒高、集中度高。目前，核药领域上游原材料进口依赖严重、中游生产配送建设壁垒较高，行业尚处爆发前期。

　　另一方面，随着我国医用设备配置政策支持，核医学科快速建设，以及2021年国内首个针对核技术在医疗卫生应用领域的纲领性文件《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》发布，宏观层面逐步铺就行业发展道路。

　　近日，动脉新医药联合iCampus，邀请到智核生物创始人兼CEO须涛、纽瑞特副总经理葛强、爱索拓普联合创始人余呈刚、东诚药业商务总监谢智乾、阿斯利康中金医疗产业基金Principal黄浩、广州品竞总经理王华等产业内代表性企业、投资机构的专家。各位专家从多样化的视角共同探讨“核药起航内核力’"，共话核药在医用同位素、诊疗一体化、肿瘤靶向治疗等领域的无限潜力。

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　　潜力无限：核药不局限于精准诊断，

　　纳米抗体放射性药物可针对多个肿瘤靶点

　　近几年，放射性药物成为投资热点，诺华、拜耳、强生等跨国公司出手频繁，交易金额超百亿美元，国内药企也通过海外引进等方式纷纷布局。   但由于国内医用核素生产的反应堆匮乏，核素供应基本依赖进口，以及或内对于“核”的监管严格，缺乏与现行药物管理法规接轨的放射药物管理体系等因素，国内放射性核素药仍处于发展初期。   2012年我国放射性核素药物市场规模近20 亿元，2017年为43.4亿元，2025年预计将超140亿元，年复合增长率达20%，远超全球市场和医药行业市场增长的平均水平。  

　　  那么，国内的药企根据放射性药物的结构正在进行哪些布局？智核生物须涛介绍道：“放射性药物的分子结构其实跟ADC的分子结构类似。其结构大多以前体、linker和同位素组成。使用不同的医用同位素，可以具备显像或治疗等不同功能，部分同位素兼备两种功能。   “其中，不同结构的前体对后续药物的开发有着紧密影响。目前最常用的前体是小分子多肽。小分子多肽由于分子量较小、血液半衰期较短、代谢通过肾脏等因素，所以它的肿瘤穿透能力较强、血液毒副作用较低，但具有一定的肾脏毒性。此外，小分子多肽还难以筛选到高亲和力、高特异性的分子。   “另外一个最常用的前体是抗体，普通抗体由于分子量较大，导致其组织穿透性差，多量滞留于血液中，而且抗体的半衰期长(可达数天)，影响图像质量且导致检测间隔长等，但比较容易筛选到高亲和力、高特异性的分子。”  

　　  以纳米抗体作为前体则不同，纳米抗体集合了小分子多肽和抗体两者的优势，在既能有较强的穿透能力下，也能筛选到相对高亲和力、高特异性的分子。但由于纳米抗体分子量较小，如果用作治疗将会给肾脏带来一些毒副作用，所以企业在开发药物时应首先克服这一因素。   

　　“针对这一问题，智核生物开发了SmartSDBC（表面定点偶联），SmartPaa（预存抗体抵抗技术），SmartRel（肾脏刷状缘可酶切连接子）三大技术平台。其中，SmartRel技术可以在药物进入肾脏时将同位素切下，同位素进入膀胱代谢，这样对肾脏产生的毒性将大大降低。   “除此之外，智核生物还建立了完善的纳米抗体放射性药物研发体系，包括抗体筛选、抗体优化、偶联、放射性标记、体内药效及成药性分析平台，同时也已在建放射性药物GMP中试车间，目前已经开展了针对多个靶点的纳米抗体放射性药物的临床前动物实验。纳米抗体放射性药物在抑制肿瘤方面，未来潜力无限。”须涛说道。

　　02

　　“重”资产行业：资质、监管、

　　技术、审批、研发、生产全面解读

　　首先，大众都知道放射药品具有放射性，企业需要取得相应等级的辐射安全许可证才可从事其研发和生产。企业可根据产品的临床剂量确定生产规模，再进行相应等级场所的申请和建设。   

　　纽瑞特葛强说道：“辐射安全许可证只是行业入门的基础许可证，由生态环境部门进行严格管理。此外，放射性药品的经营、运输、进口、生产及使用等所有过程均有相关部门的严格管控，管理部门有药监部门及国防科工委、交通部门、卫健委、海关等部门管理。在放射性药品的使用过程中医院需要取得生态环境部门颁发的辐射安全许可证，卫健委颁发的放射诊疗许可证以及药监部门颁发的放射性药品使用许可证。   

　　“在跨过资质方面的门槛后，人才和资金方面的门槛也高高筑起。在我国的大学教育专业门类设置里，拥有核物理、辐射防护、放射化学、药学、医学等与放射性药物相关的学科的院校较少，核药研发和生产的相关人才也较为缺乏。放射性药物行业属于重资产行业，新项目的研发资金投入较大。另一方面，核药研发和生产所需的设备在质量上真的较‘重’，生产线常以几十吨来计。  

　　“第三个方面的门槛则是关于核素的制备技术与行业资源。在放射性新药申报过程中，监管部门不仅要求最终制剂的技术资料，还会要求企业提供核素制备相关的技术信息，但核素供应商由于行业机密在销售核素时往往不会提供核素制备的技术资料，这也造成了一部分产品获批不成功。所以，企业如果有志于开发治疗用放射性药物，最好自己掌握核素的原材料供应。”   “这是放射性药物价格为何如此昂贵的原因，因为前期的资质成本、管理成本和开发成本太高。纽瑞特在创业初期花了三年的时间去建设相关场所和申请相关资质，目前我们已经取得的辐射安全许可证中有一个甲级场所、两个乙级场所以及一个丙级场所。我们也对行业保持一个开放的态度，欢迎到纽瑞特的平台进行核药的研发和生产。   “因为我们相信，单抗药物和免疫疗法的快速发展给放射性药物的开发带来了新的契机，国家发布的《医用同位素中长期发展规划》等相关文件也为今后放射性核素提供了保障。”葛强介绍道。  

　　 随着核医学科的不断壮大，PET-CT和SPECT-CT装机容量的持续扩大，核医学与介入学的融合，预靶向给药、局部给药、联合治疗、α核素的可及化等方面将会取得突破，行业发展将会欣欣向荣。

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　　上下游协同：

　　传统优势+创新战略，共同推动核药发展

　　目前治疗性核药产品在国内尚处于起步阶段，其产业上游的医用放射性同位素生产核心设备同样也处于与行业同发展的时期。对此，爱索拓普余呈刚表示：“国外内加速器相关的技术已发展较为成熟，我们可以在此基础上优化核靶制备技术，缩短制靶时间，提高靶材利用率，减少杂质元素，减低核素辐照循环过程中对靶的需求量，从而降低同位素生产成本。其次，在高能强流加速器打靶的过程中会产生较高的能量，如何在生产放射性同位素的过程中，让靶不被打坏，也有较高的技术壁垒。第三是需要提高化学分离提取所产同位素效率，以及靶材料回收效率。目前，国内许多企业在上述壁垒中都各自具有优势，各家技术具有共通性，也具有差异性。”

　　  由医用放射性同位素生产核心设备衍生到医用同位素的生产以及国产化，中核同创谢文明谈到：“核素是组成核药的重要元素。因为‘核’的属性过于特殊，所以对于核素的生产以及管控极其严格。国外目前按照医疗器械对其进行管控，国内对于‘核’的管控更多是体现在法规层面。去年发布的《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》，背后是国家原子能机构联合了七部委的努力，才得以落地以及推行。仅仅是医用同位素，背后所涉及的过程就如此复杂。另一方面，规划落地的同时，我们也的确看到了行业的转变及国家鼓励民营企业去参与核和推动核药的发展等积极信号。”

　　  在核药发展的途中，核药项目的融资并购在近几年较为活跃，国外的核药项目相继获批，国内也逐渐涌现出行业的深耕者，如东诚药业。东诚药业谢智乾表示：“不管是并购还是引进，对于整个行业来说都是正向的发展。越多的企业和机构加入其中，带来的产业资源投入就会越多，合作空间也会更大。而面对越来越多的企业进入赛道带来的竞争力，东诚药业将利用企业在硬件门槛方面的提前布局带来先发优势。同时，竞争也为企业带来了开发治疗性核药的紧迫感。我们也始终保持开放的态度，与国内的产业界协同，把自身的传统优势和未来的发展战略相结合，共同推进国内核药的发展。”

　　  作为目前国内创新核药研发的新兴企业代表，纽瑞特葛强表示：“作为创新企业，要想成功在这一赛道前进，必须要不断做新的品种。我们的核心竞争力也体现在目前企业所掌握的新技术以及相关专利。此外，我们从成立之初就保持开放的思维，开展对外合作，积极将国外的技术引进国内，波士顿科学就是我们的股东之一，为我们带来了外部资源，形成了国际化的管理团队。也欢迎国内外企业到我们的平台开展创新研发工作。”

　　  面对业界的协调与开放态度，阿斯利康中金医疗产业基金 Principal黄浩表示：“核药在未来抗肿瘤疗法版图中有着非常重要的地位。我们期待通过阿斯利康中金医疗产业基金，与国内的业界同仁们先行建立良好的伙伴关系，进而在研发端和商业端持续提供赋能，共同推进本土核药创新进程。我也相信在这个行业，核素偶联药物(RDC)尤其将成为核药的重点发展领域，并以特异靶向载体的形式成为下一代放疗手段迭代演进的方向。” 

　　面对新兴领域的发展，产业上下游在竞争与合作中不免会遇到各种“成长”的烦恼。对此，余呈刚表示：“就我个人而言，我更关心的是一些技术上的问题。因为在同位素生产过程中，如何进行微克级别的生产以及微克级别的杂质去除，这是目前主要的壁垒。” 葛强说道：“目前业内的合作还较为缺乏。主要原因是因为目前核药品种较少，市场规模小，已有批准文号的放射性药品对同位素的需求较少。配套的产业链和服务等需要行业不断在发展中整合和提升。” 谢文明补充道：“核药这一产业链条是逐级拉动的，我认为在拉动的同时还需要推动。推动的方式是什么？是在座各位研发出更多的品种，以及医院等服务端核学科的建设。只有两手并重，行业才能更快发展。”

　　 谢智乾接着说：“从挑战来讲，核素的供应确实是产业链中的核心问题。产业链中的企业应保持互信、合作的战略关系，共同推动国内核素的供应。同时，在质量管控过程中，如何让核工业的人才去理解药品的质量标准，提供符合要求的医用同位素，也需要产业间协同。”

　　  最后，对于核药行业未来的发展，黄浩表示：“目前中国的核药行业从基础层面与国外尚存在一定差距。譬如，相较于欧美，国内目前并没有一个遍布全国且对业界开放的国家实验室体系，然而在实际研发生产中往往需要大型的加速器才更好合成一些特定核素并实现规模效应。但我们有理由相信，随着各项政策的逐步有序开放，核药终会像肿瘤免疫治疗、小分子靶向药等热门领域一样变得活跃而蓬勃创新，从而造福国内外癌症患者。”