【衡道丨干货】卡波西样淋巴管瘤：一种罕见疾病的临床病理特征

　　卡波西样淋巴管瘤（Kaposiform lymphangiomatosis，KLA），是一种系统性淋巴管发育异常疾病，该病是一种罕见的疾病，呈侵袭性生长及弥漫性、多灶性发生，具有不良的预后。该疾病多累及呼吸系统，引发胸腔积液及肺出血，患者多因呼吸衰竭而亡。下面甘肃省人民医院病理科的陈旭医生结合相关报道，将这种疾病的要点总结如下。

　　

　　甘肃省人民医院病理科

　　主治医师  陈旭

　　背景回顾

　　KLA的疾病研究中的里程碑事件： ① 1993年，Shah A和Yousem SA首次发现累及全身系统的淋巴管异常疾病。 ② 2004年，Perez-Atayde AR发现两例病例，总结归纳后，首次提出KLA概念。 ③ 2018年，国际脉管性疾病研究学会（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）根据之前研究结构，定义卡波西样淋巴管瘤（Kaposiform lymphangiomatosis，KLA）为一种系统性淋巴管异常的新型亚型，具有不良预后。

　　临床特点

　　①多见于儿童，成年人罕见，呼吸道症状及出血为首发改变。 ②纵隔、肺、心包、皮肤和软组织为最常的受累部位，其次为腹膜后、脾脏及骨。 ③凝血功能障碍常见。常见咳嗽、呼吸困难和胸痛，半数患者可见心包、胸腔积液。 ④患者预后不良，常见死因包括呼吸衰竭、心肺衰竭及多器官系统衰竭。

　　

　　图1. KLA常见症状及受累器官。图片源自于doi:10.1016/j.jpeds.2013.10.013.

　　影像学表现

　　①支气管-血管束信号异常。 ②影像学受累区域包括：纵隔、肺、骨骼、脾脏、腹膜后及肠系膜、软组织、肝脏及肾脏。   

　　

　　图2. KLA影像学改变。（A）患者为一名13岁女孩，左侧颈软组织、锁骨上窝（箭头）、纵隔及支气管血管束均有异常高信号（轴向STIR磁共振成像序列）。（B）患者为一名20个月大的女孩，脾肿大（箭头），腹膜后、纵隔、肺和软组织异常高信号，伴有右侧胸腔积液（冠状STIR图像）。图片源自于DOI: 10.1097/PAS.0000000000001898。

　　病理学改变

　　（1）皮肤组织改变特点

　　①皮肤凝结或褐色变色；表皮黏膜形成囊泡并扩张，可见扩张淋巴管，内有出血或血栓形成，多数病例伴组织、器官的出血及浆液渗出。

　　②受累及的皮肤组织中，淋巴管数量增多，内衬内皮数量减少。淋巴管腔不规则地覆盖着平滑肌，管腔有时含有嗜酸性蛋白、淋巴细胞、巨噬细胞或血液。

　　③淋巴管腹肌可见具有卵圆形或椭圆形特征的细胞簇，这些细胞簇分布稀疏，由平行均匀的、淡纺锤形的细胞组成。细胞核染色均匀，染色质细腻。核仁小，胞浆染色稀疏、呈淡粉红色，通常可见含铁血黄素颗粒。

　　

　　图3. KLA皮肤表现。（A）患者为12岁女孩，紫色皮肤，皮下可见斑块。（B）患者为3岁女孩，大腿、躯干皮肤可见皮下炎症，伴有红斑及出血硬化斑块。图片源自于DOI: 10.1097/PAS.0000000000001898。

　　

　　图4. KLA皮肤组织学改变，箭头为插图中描述的区域。（A）患者第一次活检，镜下可见少量淋巴管扩张，网状真皮水肿，淋巴管壁薄。（B）患者的第二次活检，镜下可见真皮淋巴管扩张，真皮和皮下可见富含新生血管的细胞簇。（C）淋巴管和细胞簇伴灶性出血，细胞簇的细胞核无异型性改变。（D）病变区域呈实性，与周围组织界限清晰，病变区域可见相连成片的细胞簇，这些细胞簇由纺锤形细胞组成，其间可见散布分布的红细胞。图片源自于DOI: 10.1097/PAS.0000000000001898。

　　

　　图5. KLA中真皮/皮下淋巴管改变。（A）海绵状淋巴管形成，淋巴管内皮数量减少，周围可见纺锤体细胞簇聚集（箭头）。（B）纺锤形细胞簇中，可见明显的含铁血黄素颗粒（箭头）。（C）细胞簇聚集，呈巢状分布。（D）充满红细胞的淋巴管。（E）淋巴管松散，呈筛状。（F）梭状细胞簇，具有不明显的管状结构，部分细胞有胞质嗜酸性的包涵体（箭头和插图）。图片源自于DOI: 10.1097/PAS.0000000000001898。

　　（2）肺和胸膜的改变

　　①脏层和壁层胸膜增厚，可见出血及粘连。 ②在纵隔中，淋巴管中充满血液。血管沿着支气管肺根、小叶间隔及胸膜行走，清晰可见。 ③在肺组织及扩张的淋巴管中，可见含铁血黄素。镜下显示，肺组织呈非特异性慢性炎症改变，肺泡间隔中可见巨噬细胞，有时可见红细胞。

　　

　　图6. KLA纵隔和肺部改变。（A）可见出血性胸膜斑块及小叶间隔扩大。（B）后纵隔中，可见淋巴管囊肿，胸膜增厚。（C）在隆突及主动脉弓水平面上，可见大量扩张的纵隔淋巴管，其内可见血栓形成。（D）淋巴管扩张，支气管中可见血栓。图片源自于DOI: 10.1097/PAS.0000000000001898。

　　

　　图 7. KLA肺组织改变。（A）胸膜和小叶间隔中，镜下可见淋巴管扩张，淋巴管周围可见细胞簇环绕分布（箭头）。（B）细胞簇D2-40 染色阳性（箭头）。（C）胸膜斑块中，镜下可见细胞簇和扩张的淋巴管。（D）胸膜斑块由梭形细胞组成，其间散在分布红细胞。（E）细支气管周围活检结节，镜下可见大量卵圆形和梭形细胞，其间可见分布的散布红色细胞。（F）梭形细胞中可见含铁血黄素，普鲁士蓝染色呈阳性（插图）。周围散可见红细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的散在分布。（G）内皮细胞簇形成管腔，内皮细胞形态无异型，官腔中充满红细胞。（H）细胞簇和畸形淋巴管中 ，D2-40 染色阳性。

　　（3）胃肠道的改变 胃肠道内镜下，可见黏膜出血及扩张的黏膜淋巴管。镜下可见固有层中分布的梭形细胞簇。

　　

　　图8. KLA胃肠道改变。（A）十二指肠黏膜内镜下，表明黏膜可见出血点。（B）镜下观察可见，固有层中可见纺锤状细胞簇，伴有黏膜淋巴管扩张（镜下未显示）。（C）尸检标本显示，结肠黏膜和浆膜出血，伴有黄色黏膜斑点，（D）这些斑点中可见扩张充血的淋巴管。图片源自于DOI: 10.1097/PAS.0000000000001898。

　　（4）脾脏病理改变 ①脾脏肿大，呈海绵状改变，可见囊性变。囊性变区域中，镜下可见脾窦扩张。 ②镜下观察可见，在扩张的脾窦中，可见含铁血黄素颗粒和内皮细胞的增生。 ③镜下，脾窦中可见形态较小，富含胞浆细胞，这些细胞含有PAS及抗淀粉酶。囊性间隙与相邻的脾窦相连，囊性间隙中可见淋巴细胞、单核细胞和造血前细胞。

　　

　　图9. KLA中脾脏改变。（A）患者为一名3岁男孩，脾脏肿大，呈海绵状改变。（B）海绵状改变区域，镜下可见脾窦扩张。（C）脾脏部分区域伴囊性改变。（D）扩张的脾窦。（E）镜下，脾窦内可见增大的内皮细胞，内皮细胞胞浆内可见含铁血黄素。（F）囊性区域与正常脾窦相邻。（G）囊性区域可见淋巴细胞、巨核细胞及其它造血前体细胞（插图）。图片源自于DOI: 10.1097/PAS.0000000000001898。

　　（5）免疫组织化学染色

　　①D2-40、PROX1、LYVE 1、CD31强阳性 ②CD34弱阳性，因子 VIII-RAg、ERG和 Fli-1阳性 ③HHV-8阴性，MIB1增殖指数<5%。

　　

　　图10. KLA免疫组织化学染色。图片源自于DOI: 10.1097/PAS.0000000000001898。

　　（6）电镜改变

　　Ⅰ、皮肤的超微结构改变 ①内皮细胞轻度增大肿胀，可见嗜锇含铁血黄素颗粒。②胞饮小泡减少，基底层断裂，细胞间连接减少。③未见Weibel-Palade 结构。 Ⅱ、脾脏的超微结构改变 ①脾窦富含铁血黄素，内皮细胞肿胀。②胞饮小泡数量减少，细胞间连接不明显。③未见Weibel-Palade 小体，基底层断裂。

　　

　　图 11. KLA超微结构特征。A，皮肤改变：淋巴管异常，管腔不规则（*），富含淋巴细胞和红细胞。淋巴管内皮细胞肿胀，可见大量胞质嗜锇含铁血黄素颗粒。在内皮细胞中，可见不连续的基底层，伴有增厚的肌动蛋白层（箭头所示），未见 Weibel-Palade 小体。B，脾窦内皮细胞肿胀，富含铁血黄素 (*)， 未见Weibel-Palade 小体，可见断裂的基底层（箭头所示）。图片源自于DOI: 10.1097/PAS.0000000000001898。

　　（7）分子遗传学改变

　　90%的病例存在NRAS基因的Q61R位点突变。

　　

　　图12. KLA中NRAS基因的Q61R位点突变。图片源自于 doi:10.1038/s41436-018-0390-0.

　　鉴别诊断

　　（1）中央传导淋巴管异常（CCLA）和全身性淋巴管异常（GLA）

　　①KLA、CCLA 和 GLA 都有畸形淋巴管形成，但 KLA可观察到特征性内皮细胞形成的梭形细胞簇，而其它类型的淋巴管异常没有。 ②CCLA伴有EPHB4基因突变，GLA伴有PIK3CA基因突变，KLA伴有NRAS基因突变。

　　（2）角状血管内皮瘤（KHE）

　　KHE通常表现为坚实、紧张和栗色的皮肤，组织学具有纺锤形细胞簇、D2-40 和PROX1阳性的内皮细胞以及畸形淋巴管。但是，KHE通常有明确汇合的结节，拥有充满血液的毛细血管，有时呈现“肾小球”样病灶，通常形成腔内血栓。穿刺活检可能与 KLA 无法区分。

　　

　　图13.KHE的组织病理学特征。（A）KHE的组织学特征是浸润、明确、圆形和融合的结节，由梭形内皮细胞组成。（B）这些梭形内皮细胞排列整齐，形成畸形的淋巴管和狭缝状的血管腔。免疫组化染色显示，KHE病变内皮细胞血管内皮标志物CD31（C）、CD34（D）和D2-40（E）阳性，Ki-67指数较低。图片源自于DOI: 10.1186/s13023-020-1320-1。

　　（3）丛状血管病（TA）

　　TA表现为红斑或棕色斑块，组织学可见“炮弹样”毛细血管小叶。

　　

　　图14.TA显示典型的“炮弹结构”和弥漫性生长的毛细血管通道。图片源自于DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2019.151434。

　　（4）卡波西肉瘤（KS）

　　KS中HHV-8标记阳性，KLA中HHV-8标记阴性。

　　治疗

　　透明细胞性肾细胞癌伴肉瘤样变及横纹肌样分化（ISUP 4级），输尿管断端、肾门血管、肾盂、肾周脂肪未查见癌组织，周围肾脏可见囊肿。

　　参考文献: 

　　1、Croteau SE, Kozakewich HP, Perez-Atayde AR, et, al. Kaposiform lymphangiomatosis: a distinct aggressive lymphatic anomaly. J Pediatr. 2014;164(2):383-8. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.10.013.

　　2、Perez-Atayde AR, Debelenko L, Al-Ibraheemi A, et,al. Kaposiform Lymphangiomatosis: Pathologic Aspects in 43 Patients. Am J Surg Pathol. 2022 ;46(7):963-976. doi: 10.1097/PAS.0000000000001898.

　　3、Barclay SF, Inman KW, Luks VL, et,al. A somatic activating NRAS variant associated with kaposiform lymphangiomatosis. Genet Med. 2019;21(7):1517-1524. doi: 10.1038/s41436-018-0390-0.

　　4、Ji Y, Chen S, Yang K, et,al. Kaposiform hemangioendothelioma: current knowledge and future perspectives. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):39. doi: 10.1186/s13023-020-1320-1.

　　5、Ten Broek RW, Koelsche C, Eijkelenboom A, et,al. Kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma - (epi)genetic analysis including genome-wide methylation profiling. Ann Diagn Pathol. 2020 ;44:151434. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2019.151434.

　　设计：鹏飞

　　编辑：雅芸

　　本公众号发布所有原创内容，版权均属衡道医学病理诊断中心及相关版权方所有，内容仅供学术交流，如有侵权请联系删除。未经授权的转载是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。