聚焦药靶：热门免疫检查点TIM3的最新研究进展

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　　TIM3（CD366；HAVCR2）是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。与CTLA?4、PD?1类似，TIM3也是目前研究最多的免疫治疗靶点之一。TIM家族由TIM1-TIM8八个成员组成，其中TIM1、TIM3和TIM4在人类中发现。TIM-3由胞外区、跨膜区和胞内区三部分构成，其中胞外区由具有FG-CC’环和N-连接聚糖的N-末端细胞外免疫球蛋白可变区（IgV结构域）、含有O-连接糖基化位点的粘蛋白结构域和含有N-连接聚糖的柄结构域组成，跨膜区由跨膜区组成，胞内区由带有五个酪氨酸残基的胞质尾组成。IgV结构域包含其配体的结合位点。磷脂酰丝氨酸(Ptdser)、癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAM1)和高迁移率族蛋白1 (HMGB1)结合到FG-CC’环，而Gal9结合到N-连接的聚糖。大量证据表明，TIM基因家族在自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤免疫监视和免疫逃逸等免疫反应的调节中发挥着不同的作用。TIM3选择性地表达在分泌IFN-γ的T辅助细胞(Th1和Th17) 、T调控细胞(Treg) 、树突状细胞(DCs) 、单核细胞、肥大细胞、NK细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs) 上，在肿瘤细胞上亦有表达，如黑色素瘤、胃癌、B细胞淋巴瘤[1-3]。

　　

　　图片来源：Science Direct

　　已知TIM-3有多种配体，如磷脂酰丝氨酸（PtdSer）、S型凝聚素半乳凝素-9（Galectin-9）、高迁移率族蛋白B-1（HMGB1）和癌胚抗原相关细胞黏附分子1（Ceacam-1）。其中TIM-3与 PtdSer的相互作用可促进TME中凋亡小体的清除；TIM-3与Gal-9相互作用，将抑制T细胞的活性，使T细胞呈现“耗竭现象”，从而调节T细胞凋亡和免疫耐受；HMGB1结合将要死亡的细胞释放的DNA，并通过与晚期糖基化终产物（RAGE）和Toll样受体（TLR）结合促进先天免疫细胞的递送，从而触发先天免疫细胞活化和产生促炎细胞因子。Tim-3与HMGB1的结合可以干扰该过程，从而抑制先天免疫应答的激活[4]。

　　

　　图片来源：Nature

　　一

　　最新研究进展

　　1、据不完全统计，目前处于在研阶段的TIM3药物33个，尚未有药物获批；其中III期临床1个，II期临床3个，I/II期临床4个，I期临床7个，申报临床2个，临床前16个。

　　

　　2、研究企业情况：其中Novartis在研2个，Eli Lilly在研药物2个，Shattuck Labs在研2个， GlaxoSmithKline（GSK）在研1个，AstraZeneca在研1个，Bristol-Myers Squibb在研1个，Boehringer Ingelheim在研1个，Johnson & Johnson在研1个，AnaptysBio在研1个，Symphogen在研1个，Merus在研1个；此外，国内企业百济神州、智康弘义、维立志博，逻晟生物、和铂医药等均在该领域进行布局。

　　3、将在研阶段的药物及作用机制统计如下：

　　

　　二

　　重点药物及企业介绍

　　1、诺华：sabatolimab

　　

　　目前，全球针对TIM-3靶点的在研药物主要以抗体药物为主。Sabatolimab（MBG453）是由诺华开发的直接靶向于TIM-3的人源化的IgG4k抗体，用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓性白血病（AML），是一款潜在的“first-in-class”单克隆抗体，可以创新性地同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞，不但能杀伤癌细胞，而且可能增强免疫细胞的活力。2021年8月，欧盟委员会(EC)已授予诺华sabatolimab治疗MDS孤儿药称号。2021年12月，在美国血液学会（ASH）年会公布了sabatolimab联合去甲基化药物（HMAs）治疗极高危/高危MDS（vHR/HR-MDS）和AML的疗效和安全性试验数据，结果显示在接受sabatolimab联合HMA治疗中：在vHR/HR-MDS患者ORR为56.9%，中位DOR (mDOR) 为16.1个月；CR患者的mDOR为21.5个月（95% CI，12.1-NE）；预计的12个月PFS 率为51.9%（95% CI，30.6%～69.6%）。在ND-AML患者中，ORR为40.0%，mDOR为12.6个月；CR患者的mDOR为23.0个月（95% CI，1.3～NE）；估计的12个月PFS率为27.9%（95% CI，14.9%~42.5%）。试验初步证明了sabatolimab + HMA安全且耐受性良好，在vHR/HR-MDS和ND-AML患者中显示出持久的临床反应，在有不良预后突变的患者中也显示出持久的临床反应。

　　2、GSK：cobolimab

　　

　　GSK开发的抗TIM-3拮抗剂cobolimab (TSR-022) 的适应症聚焦于非小细胞肺癌、肝细胞癌、黑色素瘤等实体瘤，试验结果显示使用TSR-022进行单药治疗，31例患者达到了疾病稳定（SD），1例平滑肌肉瘤患者出现部分反应（PR），并且未观察到剂量限制毒性。此外，TSR-022单药的有效性为后续与PD-1抗体的联合治疗打开了希望之门。在202例PD-1/PD-L1抗体难治的非小细胞肺癌患者中，与固定剂量的TSR-042（一种PD-1抗体）联合使用的情况下，随着TSR-022的剂量增加其显示出的临床活性也在增加（体现在SD或PR患者的比例上）。最重要的是，这种组合疗法的耐受性也较好，未观察到剂量限制毒性。

　　3、礼来：LY3321367

　　

　　礼来开发的TIM3抗体LY3321367，能够减弱机体抗肿瘤免疫力，并介导对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药。在一项开放性，多中心，Ia / b期研究中，确定有无LY300054 PD-L1抗体联用的LY3321367 TIM3抗体的安全性/耐受性和II期剂量研究中，单药治疗或联合治疗剂量递增中未观察到剂量限制毒性；LY3321367的TIM3抗体浓度的剂量比例增加不受LY300054或抗药物抗体的影响(在50-70%的患者中观察到)；在组合扩展队列中，ORR和DCR分别为4％和42％；在配对活检中，约半数患者的CD8浸润增加。此外，LY3321367的安全性良好，PK / PD良好，但仅有适度的抗肿瘤活性。

　　4、罗氏：RO7121661

　　

　　罗氏研发的RO7121661（RG7769）是一种TIM-3/PD-1双特异性抗体，可结合PD-1和TIM-3两种抑制检查点受体，令功能失调的T细胞恢复活力，使其能够攻击肿瘤。目前正在进行一项针对晚期转移性实体瘤患者的 I 期研究，预计2024年之后才能完成研究获批上市。

　　5、部分国内企业及药物情况

　　除了各药企巨头纷纷布局TIM-3外，国内诸多传统药企和Biotech针对该领域的开发也十分火热，下表为部分国内药企针对TIM-3开发的最新进展。

　　

　　展望

　　目前，以PD-1/PD-L1为代表的靶点药物逐渐被开发出来，用于改善晚期癌症患者预后，延长生存期，但只有一小部分患者表现出长期、持久的反应；此外，一些患者可能会对当前的免疫治疗方案产生适应性抵抗。TIM-3作为众多新兴免疫检查点中的一种有希望的抑制性受体，作为单一疗法或与抗 PD-1/PD-L1 药物组合的临床试验中初见成效，药物类型从单抗扩大至双抗，适应症覆盖血液肿瘤和实体瘤，未来走向如何还有待进一步研究。

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　　参考文献

　　[1] Ngiow S F, Teng M W L, Smyth M J. Prospects for TIM3-targeted antitumorimmunotherapy[J]. Cancer research, 2011, 71(21): 6567-6571.

　　[2] Yang Z Z, Grote D M, Ziesmer S C, et al. IL-12 upregulates TIM-3expression and induces T cell exhaustion in patients with follicular B cellnon-Hodgkin lymphoma[J]. The Journal of clinical investigation, 2012, 122(4):1271-1282.

　　[3] Dixon K O, Tabaka M, Schramm M A, et al. TIM-3 restrains anti-tumourimmunity by regulating inflammasome activation[J]. Nature, 2021: 1-6.

　　[4] 陈碧琪, 陈宝安, 程坚. TIM3与血液系统肿瘤关系的研究进展[J]. 东南大学学报:医学版, 2021, 40(4):5.