最近火热的“双抗”是个什么东西？它比单抗强两倍吗？

　　近两年是国产 PD-1 大爆发的两年。自从首款国产 PD-1 抑制剂特瑞普利单抗于 2018 年年底上市以来，已经累计有 6 款国产PD-1抑制剂获批上市，囊括了黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤等多种适应症。此外，在 2019 年与 2020 年的两轮医保谈判过后，已经有 4 款国产 PD-1 降价进入医保，PD-1 这个几年前刚拿下诺贝尔奖的“王谢堂前燕”，已经逐渐飞入“寻常患者家”。今年，我们观察到，已经有好些药企开始申报“双抗”的临床试验甚至上市申请，看多了“单抗”，这“双抗”又是什么东西？它会有“单抗”的两倍厉害吗？今天我们就来好好聊聊“双抗”。*注：单抗、双抗类药物适用于多个领域，本文主要关注抗肿瘤领域。1了解双抗，从单抗开始monoclonal antibody首先我们需要明确一个概念，在医学中使用“双抗”一次的场合不少，例如两种药物联合抗血小板聚集，这也叫双抗，但显然我们要说的并不是这个“双抗”，而是另一个“双抗”。先别觉得绕，我们形象地向大家讲解一下，马上就明白了。

　　▲这是一颗隐藏在 PD-1 下的癌细胞抗体，是我们体内免疫系统产生的一种蛋白质，今年很多人都接种了新冠疫苗，疫苗进入我们的身体后，免疫系统作出反应，就会产生针对新冠病毒的抗体，这样当下次再接触到新冠病毒时，就会与其结合，防止其感染正常健康的体细胞。而我们熟悉的 PD-1 抑制剂，全名一般都是“某某单抗”，这其中的“单抗”指的是“单克隆抗体”，这是一种在生物体内培养提纯而来的具有高度一致性的抗体。PD-1 单抗们都有一个共同的结合对象，当然了，就是PD-1（或者PD-L1）。PD-1 与 PD-L1 的原理我们在此就不多介绍了，我们只要知道，“单抗”只要和它们结合，抑制了它们的“交流”，我们身上的免疫系统就可以主动去“杀死”癌细胞。

　　▲单克隆抗体结合 PD-1，使得癌细胞暴露在免疫细胞之下但是，无论是人体还是疾病都是复杂的，仅仅只靠“单抗”切断一条信息通路并不能解决问题，例如PD-1抑制剂类药物的药效，有时就与患者的PD-L1表达情况有关，PD-L1表达较少，可能PD-1抑制剂就达不到理想的效果，此时就需要另辟蹊径，更换一条路。或者，额外再通一条路。2什么是?双抗？bi-specific antibody molecule双抗就在这样的思路下诞生了，它同时具有两种特异性抗原的结合位点，同时可以针对两种靶点——这个靶点可以是如PD-1这样的免疫检查点，也可以是其他作用的靶点。

　　目前，在抗肿瘤领域的双抗，双抗药物的研发主要有以下两种思路：细胞桥接型一边活化免疫细胞，另一边特异性地寻找肿瘤细胞，将免疫细胞与肿瘤细胞“拉”到一起，使肿瘤细胞被 “消灭”。全球首个获批的双特异性抗体药物 Catumaxomab 就是这一思路，它的靶点分别是 T 细胞上的 CD3 和上皮细胞黏附分子 EPCAM，但其获批适应症为恶性腹水，销量并不理想，于 2009 年上市之后，还不到十年便已经退市。但另一个沿此思路的倍林妥莫双抗（靶点CD3与CD19）的处境就好多了，它于 2014 年获FDA批准用于治疗复发性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病成人患者，后续又拓展适应症至儿童，以及其他类型的白血病，并于 2020 年底登陆了国内市场。免疫检查点型仍然免疫检查点以 PD-1/PD-L1 作为一个靶点，但另一个靶点则选择抗血管生成、抗肿瘤生长、调节肿瘤微环境等目标，或者干脆再找另一个免疫检查点。不久前，凯德宁单抗（代号 AK104）的上市申请就刚刚被国家药监局正式受理，适应症为复发或转移性宫颈癌，这是全球首款递交上市申请的PD-1/CTLA4双抗药物，CTLA-4是一个类似PD-1的免疫检查点，首款CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗已经于今年 6 月在国内获批上市。此外，PD-1 与转化生长因子-β（TGF-β）的双抗也是研发的热点，TGF-β 会参与调控多个细胞功能的过程，在肿瘤微环境中，它同时作用于肿瘤细胞与免疫细胞以促进肿瘤细胞的进展及转移，使肿瘤细胞逃逸免疫细胞的“攻击”，反过来说，可以通过抑制它来抑制肿瘤微环境的免疫抑制。

　　▲能掩护“癌细胞”身份的，不止是 PD-1

　　▲所以，可以同时“摘”掉癌细胞的双重掩护包括上述两个常见靶点，以及包括 4-1BB，OX40，LAG-3 在内的多种靶点与 PD-1 的双抗药物，还有以上我们没谈到的其他类型双抗药物的研究也在火热进行中，有些已经进入了3期临床试验。这些双抗们目前针对的适应症包括胰腺癌、食管癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、肾细胞癌、肝细胞癌、乳腺癌等。3总结Last but not least总而言之，抗肿瘤治疗领域，“双抗”的出现是在“单抗”基础下对思路的扩展。目前，发展虽然还不成熟，但是我们期待着未来双抗药物上市后和单抗药物的“正面比拼”，我们也将第一时间向大家传达前沿消息，要保持关注哦。特别提示：上述内容不可替代专业医疗建议、诊断或治疗。仅用于大众获取健康方面的知识普及，不能用于自我诊断病情，以上资料仅供参考，具体诊疗请到医院咨询医生。参考资料：[1] 韩少荣, 汪森明. 双特异性抗体与T淋巴细胞抗肿瘤免疫[J].国外医学(肿瘤学分册), 1998,025(005):268-270.[2] 任军, 黄红艳. 靶向免疫检查点的肿瘤免疫治疗现状与趋势[J]. 中国肿瘤临床, 2014, 41(7):415-419.[3] Peter, Ruf, Michael, et al.Pharmacokinetics, immunogenicity and bioactivity of the therapeutic antibodycatumaxomab intraperitoneally administered to cancer patients[J]. BritishJournal of Clinical Pharmacology, 2010, 69(6):617-625.[4] Friberg G , D Reese. Blinatumomab(Blincyto): Lessons learned from the bispecific t-cell engager (BiTE) in acutelymphocytic leukemia (ALL)[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(8).[5] Millward M , Frentzas S , Gan H K , etal. 1021O Safety and antitumor activity of AK104, a bispecific antibodytargeting PD-1 and CTLA-4, in patients with mesothelioma which is relapsed orrefractory to standard therapies[J]. Annals of Oncology, 2020, 31.[6] 国家药监局药品审评中心官网