Nature子刊：新型Fc改造延长半衰期，实现同靶点抗体药差异化布局

　　PREFACE前言

　　设计Fc-FcRn相互作用是调节治疗性IgG抗体的药代动力学特征，并优化其疗效和给药的便利性的一种高效策略。Fc与FcRn作用位点改造的主要应用有：抗体半衰期延长、IgG清除、抗原清除等。

　　IgG Fc的改造工作最早是在2005年由美国德克萨斯农工大学健康科学中心的Sally Ward教授开始。Ward教授实验室的研究工作发现了Fc上经典的突变位点YTE+KF（M252Y, S254T, T256E, H433K, N434F），这些突变能够增强Fc与FcRn的结合强度，也是半衰期延长、IgG清除等功能的基础。

　　

　　延长半衰期的Fc改造策略（来源：antibodies）

　　不过，pH依赖性在Fc改造中也非常重要，需要在酸性pH条件（pH 6.0）下与FcRn强结合，在中性条件（pH 7.4）下有效解离。然而，在大多数情况下，Fc工程往往在增加pH 6.0下与FcRn结合强度的同时，也伴随着pH 7.4下的结合增加。因此，发现具有pH敏感性的Fc变体极具挑战性。

　　近日，Nature子刊Experimental & Molecular Medicine发表了一篇题为“AnFcvariantwithtwomutationsconfersprolongedserumhalf-lifeandenhancedeffectorfunctionsonIgGantibodies”的研究论文。

　　来自韩国高丽大学安岩医院生物医学研究中心的科学家们报告了一种新型Fc变体PFc29，并鉴定出了它的两个突变（Q311R / M428L），能够改善与FcRn的pH依赖性结合，并延长IgG抗体和Fc融合蛋白的持久性，有望成为增强各种治疗性抗体和Fc融合蛋白的药代动力学特征和效力的绝佳工具。

　　

　　改善pH依赖性FcRn相互作用的工程Fc变体（来源：EMM）

　　目前，在具有改善pH依赖性FcRn相互作用的工程Fc变体中，M252Y/S254T/T256E（YTE）和M428L/N434S（LS）变体是研究最多的，并且它们在延长各种治疗性IgG抗体循环半衰期方面已经得到了临床验证。例如，治疗新冠的中和抗体VIR-7831(Sotrovimab)、治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的Ultomiris（Ravulizumab）等就在IgG抗体上引入了LS变体，并已经获得美国FDA的批准上市。

　　在这项研究中，研究人员筛选并成功分离PFc29变体，该变体能够在pH 6.0时显示出与YTE Fc变体相当的结合亲和力，在pH 7.4时比YTE变体更有效地解离。

　　将工程Fc（Q311R / M428L）引入曲妥珠单抗-PFc29和融合蛋白阿柏西普-PFc29后，两种药物在人FcRn转基因小鼠中均表现出显著高于野生型Fc的血清半衰期。

　　在食蟹猴模型中的药代动力学分析还表明，与曲妥珠单抗-Fc变体（YTE或LS）相比，曲妥珠单抗-PFc29具有更好的药代动力学特征。

　　

　　药代动力学特征分析（来源：EMM）

　　此外，曲妥珠单抗-PFc29与野生型相比，具有优异的理化性质，并表现出增强的效应功能，包括ADCC作用和CDC作用。

　　

　　显著提高IgG抗体效应功能（来源：EMM）

　　总体而言，研究表明PFc29（Q311R/M428L）改善了IgG抗体的半衰期和的效应功能，帮助开发下一代抗体和蛋白质疗法，使更多癌症，传染病和自身免疫性疾病患者受益。

　　同时，Fc变体的药代动力学特性过去很少在灵长类动物模型中进行评估，但这将帮助到抗体药半衰期的临床前预测。因此该研究还对Fc-FcRn相互作用与IgG抗体血清半衰期之间相关性提供了更进一步的理解。

　　SUMMARY小结

　　Fc工程化改造赋予抗体药物更强的肿瘤杀伤能力和免疫激活能力。延长半衰期方面，已上市的C5抗体Ultomiris（Ravulizumab）、IL-6R抗体Enspryng（Satralizumab）等。

　　除了设计Fc-hFcRn相互作用延长半衰期以外，重要的抗体改造策略还有去岩藻糖残基来增强ADCC/ADCP的效应功能；去糖基化、LALA突变等经典Fc沉默策略等。抗体工程的一大挑战是抗体活性和不必要的毒性之间的平衡，特别是免疫刺激抗体或半衰期延长的抗体。

　　同时，Fc改造也是同靶点抗体实现差异化布局的一大方向。随着新型抗体工程技术的不断涌现，将为抗体药物的开发带来新的机会。

　　参考资料：

　　1.An Fc variant with two mutations confers prolonged serum half-life and enhanced effector functions on IgG antibodies. https://doi.org/10.1038/s12276-022-00870-5

　　2.Fc-Engineering for Modulated Effector Functions—Improving Antibodies for Cancer Treatment. https://doi.org/10.3390/antib9040064

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