靶向抗体偶联药物 (ADC)

　　ADC 药物

　　20 世纪初，德国诺贝尔奖得主 Paul Ehrlich 最早提出 ADC 药物的构思。1958 年，Mathe 首次将甲氨蝶呤偶联抗鼠免疫球蛋白治疗白血病，拉开了 ADC 药物的研究序幕。经过科学家们的不懈努力，ADC 药物终于取得突破性进展。特别是在实体瘤上的成功应用，ADC 药物的研发进入了黄金时代。根据 Nature 预测，未来 5 年 ADC 药物的全球市场销售额将会超过 164 亿美元。值得一提的是，我国自主研发的 ADC 药物维迪西妥单抗于 2021 年 6 月 9 日获 NMPA 批准上市。ADC 药物发展简史，以及已被 FDA 批准的部分 ADC 药物的结构图分别如下所示：

　　图 1. ADC 药物的发展史[2]

　　

　　图 2. ADC 药物的结构[3]

　　(红色表示细胞毒素，蓝色表示连接子，其余表示抗体部分)

　　ADC 药物的具体作用机制及其治疗窗

　　与传统的细胞毒性药物相比，ADC 药物可以增加有效载荷的效力，并降低其毒性。ADC 药物结合肿瘤相关抗原；进而通过内吞作用内化进入细胞；ADC 药物在溶酶体中发生裂解；最后有效载荷释放，并发挥药效 (破坏微管或者 DNA)并诱导靶细胞发生调亡[4]。细胞毒性药物的靶向递送，可以增加药物到达肿瘤细胞的百分比，从而降低了最小有效剂量，提高了最大耐受剂量。然而，由于脱靶毒性 (如连接子稳定性较差) 的存在，第二代 ADC 药物的治疗窗还是较窄 (图 3)。抗体、连接子、有效载荷和偶联技术的不断优化，使得第三代 ADC 药物的治疗窗进一步增大，这也是目前的研究热点。

　　图 3. ADC 药物的治疗窗[5]

　　肿瘤靶抗原

　　理想的靶抗原应该是：1、在肿瘤中高表达，异质性有限，正常组织中低表达；2、尽量减少抗原脱落，以防止抗体在循环中与其结合；3、抗体应通过受体介导的内吞作用很好地被内化，并且在内吞作用期间不应被调节。如图 4 所示，ADC 药物在实体瘤中常见的靶抗原，大部分位于肿瘤细胞中。

　　图 4. 实体瘤中 ADC 相关的靶抗原[6]

　　抗体

　　理想的抗体需要对肿瘤相关抗原具有较高的特异性和亲和力，血浆中稳定性好，免疫原性低，较低的交叉反应，较长的循环半衰期和有效的内化等特点。目前，所有临床和临床前发展的 ADCs 都含有免疫球蛋白 G (IgG) 同种型的抗体。IgGs 可分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4 (如图 5)。其中，IgG1 和 IgG4 被成功应用于 ADC 药物。

　　图 5. 用于 ADC 药物的 IgG 亚型总结[3]

　　有效载荷

　　理想情况下，它们对肿瘤细胞具有较高的毒性，IC50 值应在亚纳摩尔 (sub-nanomolar) 范围内 (如图 7)。此外，它们应具有合理的溶解度、足够的稳定性、较低的免疫原性和较长的半衰期。目前最常用的 Payloads 有：微管抑制剂 (如 MMAF)、DNA 损伤药物 (如卡奇霉素) 和其他的细胞毒性化合物 (如紫杉醇) (如图 6)。

　　图 6. ADC 药物的有效载荷[7]

　　

　　图 7. ADC 药物的有效载荷效力[8]

　　连接子

　　理想的连接子应在血液循环中十分稳定，以避免小分子毒素提前释放损伤正常的组织或细胞。同时，在肿瘤细胞内需能快速且有效地释放有效载荷。连接子主要有两种类型：可裂解型 (cleavable) 和不可裂解型 (non-cleavable)。可裂解型的连接子又可以分为：酸可裂解的、可还原的和蛋白酶可裂解的。

　　图 8. ADC 药物的连接子优缺点[9]

　　常见的可裂解型连接子有：腙类 (如 NH2-PEG4-hydrazone-DBCO)、二硫化物 (如 PDdEC-NB) 和二肽 (如 Boc-Dap-NE) 等；常见的不可裂解型连接子有：MC 和 SMCC 等。

　　图 9. ADC 药物的连接子[7]

　　偶联技术

　　早期，FDA 批准的 ADC 药物大多采用异质化连接技术：即基于胺的赖氨酸连接 (amine-based lysine conjugation) 和基于巯基的半胱氨酸连接 (thiol-based cysteine conjugation) 等。然而，采用这些随机的连接策略，产生异质性和不稳定的 ADC 药物，带来更多的毒性风险 (如图 10)。

　　图 10. DAR 和连接位点对 ADC 药物的影响[3]

　　达到最佳的疗效和安全性，能产生同质性和稳定性 ADC 药物的连接技术成为研究热点。随着技术的不断更新，位点特异性连接 (site-specific conjugation) 技术可以产生同质的 ADC 药物，进一步增加治疗窗。这些可控的连接策略主要包括：Thiomab 定点偶联、非天然氨基酸定点偶联和各种酶催化的定点偶联等。总结：ADC 作为一种新型靶向的抗癌药物，拥有巨大的市场前景和发展空间。尽管 ADC 药物在抗肿瘤方面也有毒性风险，但随着工程化抗体的发展、连接子不断的优化、高活性载荷的发掘和偶联技术的不断完善，新型高效低毒的 ADC 药物将会不断涌现，我们相信，ADC 药物在未来 10 年将引领抗肿瘤新药研发。

　　MCE 的服务优势

　　■ 丰富的产品种类服务全球 ADC 的研发与生产，拥有 900+ 的 ADC 相关产品，戳下图，见更多产品。 ■ 强大的合成能力与经验MCE 配备强大的技术人才团队和国际先进的设备，对于 ADC 产品，我们拥有丰富的研发和生产经验，并与 Abbvie 和 AstraZeneca 等知名药企建立合作关系。根据客户要求合成不同类型的 ADC 产品，确保产品的有效性与一致性，始终保证优质高效的服务品质。MCE 能够提供 ADC 相关产品的设计、合成、分析、纯化、优化、检测和评估等一站式服务。

　　相关服务

　　ADC Cytotoxin

　　Mertansine (DM1)是一种微管蛋白抑制剂，可以通过连接子偶联到单克隆抗体上，形成抗体偶联药物 (ADC)。

　　Calicheamicin是一种肿瘤抗生素，也是有效的细胞毒性试剂，可引起 DNA 双链断裂，抑制 DNA 合成。

　　ADC Linker

　　MC-Val-Cit-PAB是一种蛋白酶裂解的连接子，可用于制备 ADC 药物。

　　SMCC是一种不可裂解的连接子，可用于合成 ADC 药物。

　　Drug-Linker Conjugates for ADC

　　SMCC-DM1 (DM1-SMCC)是由连接子 SMCC 和毒性分子 DM1 连接而成的，可用来制备抗体偶联药物 (ADC)。

　　MC-Val-Cit-PAB-duocarmycin是抗体偶联药物的一部分，由 DNA 小沟结合烷化剂 duocarmycin 和 ADC 连接子 MC-Val-Cit-PAB 连接而成。

　　Antibody-drug Conjugate (ADC)

　　Trastuzumab emtansine是一种抗体偶联药物 (ADC)，其结合了 HER2 靶向的曲妥珠单抗的抗肿瘤特性以及微管抑制剂 DM1 的细胞毒活性。可用于晚期乳腺癌的研究。

　　Trastuzumab deruxtecan是一种抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 抗体-药物偶联物 (ADC)。由人源化抗 HER2 抗体，酶促裂解的肽接头和拓扑异构酶 I 抑制剂组成。可用于 HER2 阳性乳腺癌和胃癌的研究。

　　MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务参考文献1. do Pazo C, Nawaz K, Webster RM, et al. The oncology market for antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2021 Aug;20(8):583-584.2. David E Thurston, Paul J M Jackson, et al. Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates[M]. The Royal Society of Chemistry, 2019.3. Walsh SJ, Bargh JD, Dannheim FM, Hanby AR, Seki H, Counsell AJ, Ou X, Fowler E, Ashman N, Takada Y, Isidro-Llobet A, Parker JS, Carroll JS, Spring DR. Site-selective modification strategies in antibody-drug conjugates. Chem Soc Rev. 2021 Jan 21;50(2):1305-1353.4. Chau CH, Steeg PS, Figg WD, et al. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019 Aug 31;394(10200):793-804.5. Beck A, Goetsch L, Dumontet C, Corvaa N, et al. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017 May;16(5):315-337.6. Diamantis N, Banerji U, et al. Antibody-drug conjugates--an emerging class of cancer treatment. Br J Cancer. 2016 Feb 16;114(4):362-7.7. Drago JZ, Modi S, Chandarlapaty S, et al. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):327-344.8. Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, Abe Y, Agatsuma T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.9. Tsuchikama K, An Z, et al. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018 Jan;9(1):33-46

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