中药是导致药物性肝病的罪魁祸首？西药对乙酰氨基酚才是！

　　部分草药会导致肝损害

　　最近一段时间，关于部分中药含有马兜铃酸（AAs）的报道比比皆是，因为马兜铃酸具有强烈的肾毒性和肝毒性，所以引起了部分公众对于草药的恐慌，一些人甚至认为中药是药物性肝病的罪魁祸首。

　　含有马兜铃酸的草药有：

　　马兜铃、关木通、天仙藤、青木香、广防己、汉中防己、追风藤、寻骨风、淮通、朱砂莲、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、金耳环、乌金草以及细辛。

　　其中马兜铃，青木香，广防己均已于2004年被国家药监局禁用，细辛根上部分马兜铃酸含量较高，但是细辛的根含量很低，而且香港卫生署2004年对细辛根的煎剂进行测量，未检出马兜铃酸。现在细辛只有根才能入药。而南木香是一种马兜铃科的云南本土药物，也被称为云南马兜铃（（Aristolochia yunnanensis Franch））。

　　其实，除了含马兜铃酸的草药，含有吡咯里西啶生物碱（PAs）的中药也有着高度危险，因为它会导致肝窦闭塞综合征（SOS），这种综合征最终的结局是非门脉性肝硬化。

　　含有吡咯里西啶生物碱（PAs）的中药有：

　　野百合、猪尿豆、千里光、狗舌草、菊三七、款冬、佩兰、山紫菀、泽兰、紫草、天芥菜、羊耳蒜。

　　当然，不仅仅上述的草药会导致肝窦闭塞综合征（SOS），一些西药也会诱发肝窦闭塞综合征（SOS），例如环磷酰胺，这是种具有具有显著免疫抑制作用的烷化剂类抗肿瘤药，正是西方国家诱发（SOS）的最常见原因。

　　不能因噎废食，说所有的中药都具有强烈肝毒性

　　中药

　　事实上从20世纪初到今天，这一百年间，对于中药药理和毒副作用的研究已经比较深入了，“现代中药毒理学”对常见中药的化学成分，毒性毒理，和临床毒性（副作用、过敏反应、后遗症等）都进行了非常细致的描述。中药毒理学并不是新鲜的东西。

　　东亚三国，韩国，日本，日本的流行病学研究，也没有发现绝大多数常见中药与药物性肝病有强的相关性。所以，发现含有马兜铃酸的中药，和发现含有吡咯里西啶生物碱（PAs）的中药，对于东亚三国使用中药并没有太大的冲击。

　　因为上面我列出的含AAs和PAs等肝毒性的中药，其实是比较冷门和边缘的中药，一般中医师特别是经方派医师很少会使用到它们。

　　在药物监管非常严厉的日本，《伤寒杂病论》中的所有经方成药和部分后世方成药及其加减（约300种）在日本均可备案生产，至今没有一个经方成药因为被发现有“严重不良反应”、“药物毒性”而退市。

　　日本全国80多所医科大学和综合类大学医学部的必修课程中均有汉方教育，日本津村药业是世界最大汉方药制药企业，在中国有70个以上的药材基地，是同仁堂的数倍。

　　世界卫生组织《2016年世界卫生统计》报告显示日本的人均预期寿命为83.4岁，韩国为80.6岁，高于美国的78.5岁。

　　日本教材中的汉方教程

　　最近，慕尼黑工业大学Dieter Melchart 教授与北京中医药大学德国魁茨汀医院院长戴京璋教授等联合在2017年10月，第18卷第9期《World Journal of Hepatology》上，发表了一项前瞻性的，以德国医院为基础的大规模研究，统计了21470例在接受中草药治疗之前无肝病的患者进行的肝损伤数据，结果是：

　　德国魁茨汀中医院（注明：图片来自于tianjunw的博客）

　　21470例中草药治疗的患者中，有26例（0.12％）发现ALT值≥5×ULN的肝损伤，治疗停止后即刻恢复正常，也证实了它们之间的因果关系，所有病例中没有出现肝衰竭［1］。

　　对乙酰氨基酚

　　实际上，对乙酰氨基酚（APAP）才是临床上药物性肝病及急性肝衰竭最常见的病因

　　对乙酰氨基酚（APAP），是乙酰苯胺类解热镇痛药，又名扑热息痛，是临床上使用最广泛的解热镇痛药物之一，被广泛运用于各种轻中度疼痛，又被广泛运用于儿童和成人的感冒后退热。又因为在很多国家，这个药物是OTC，患者可以自由采购，所以患者使用此药尤为频繁，也很容易过量。

　　1966年，Thomson等报道了两例患者服用较大剂量APAP后，发生肝毒性，并于3天后死亡，其病理表现为大量中央静脉周围肝细胞坏死［2］。

　　1977年，在英国及威尔士有567例患者因服用乙酰氨基酚（APAP）导致死亡。

　　2007年一项基于大样本人群的研究提示，APAP导致的急性肝衰竭（ALF）所有急性肝衰竭的41%［3］。有数据提示APAP导致的肝衰竭在3周时的死亡率为28%，APAP导致的急性肝衰竭（ALF）需要进行肝移植的案例占 35%［4］.

　　对乙酰氨基酚（APAP）导致肝损害其主要机理是，给予APAP后，会出现肝窦内皮细胞（LSEC）的肿胀，引起肝小叶间和小叶中心区域的损伤。

　　要判断肝窦内皮细胞（LSEC）的损伤的程度，查血清透明质酸(hyaluronic acid，HA)是必要的，在严重对乙酰氨基酚中毒病例中，如果血清透明质酸(hyaluronic acid，HA)持续增高，提示肝损伤的严重程度。一般来说，如果对乙酰氨基酚（APAP）导致肝脏受损，那么，血栓调节蛋白（Thrombomodulin，TM）和血浆血管性假性血友病因子也会显著升高。

　　对乙酰氨基酚的有效剂量和中毒剂量比较接近，安全阈值较低，安全治疗窗比较狭窄，现在普遍认为成人每日量不得超过4克，儿童每日量不得超过90mg/kg。

　　但是Watkins等进行的一项研究却发现，成人剂量控制在每天4克也可引起患者无症状性的转氨酶显著增高［5］。

　　所以一旦发现患者因服用对乙酰氨基酚出现上表提示的症状，无论服用剂量多少，应该立即给予治疗，乙酰半胱氨酸（N-Acetyl-L-cysteine）是对乙酰氨基酚（APAP）中毒的解毒剂。

　　形形色色，琳琅满目的抗生素也是药物性肝病的重要诱因之一

　　写在后面的话：

　　通过FDA临床三期试验并不意味着这个药物就安全了。实际上，长时间段的，甚至跨世纪的临床观察和记录才是保证药物安全的最可靠办法，只有严厉的长时间的临床药物不良反应和毒性观察，才能尽可能地挖掘出一个药物潜在的不良反应和毒性。

　　曲伐沙星1997年被美国FDA批准上市，结果上市后的不良反应监测及病例报告发现其具有严重肝毒性（共有140例向FDA报道，其中14例急性肝衰竭，4例进行了肝移植，5例死亡），最后于2006年才在美国退市。

　　所以，导致患者出现肝损伤和药物性肝病的原因是非常复杂的，除了乙酰氨基酚（APAP）外，临床上常用的非甾体类抗炎药（NSAID），例如阿司匹林，双氯芬酸等都可能引起急性的肝损伤，它们也被认为是自身免疫性肝炎（AIH）的一个潜在的病因。

　　阿莫西林——克拉维酸钾也会导致急性的肝细胞损伤，胆汁淤积和肝细胞混合型肝病偶有发生。四环素延伸物米诺环素也可能引起程度不一的肝损伤，轻为急性肝炎，重则为急性肝衰竭。

　　抗生素呋喃妥因，克林霉素等都有可能引起胆汁淤积型肝损伤。

　　至于抗真菌药物，抗结核药物，抗病毒药物，肿瘤化疗药物导致肝损伤的概率更大。

　　心血管药物，胺碘酮可能导致严重肝炎和急性肝衰竭。

　　此外，临床上可能导致肝损伤的因素还很多，例如慢性乙型肝炎，丙型肝炎，醺酒，在抗生素普遍滥用的中国，夸张地说中药是药物性肝病和肝损伤的罪魁祸首是缺乏流行病学依据和危险的。

　　因为这样可能会让我们忽视公认会诱发肝损伤的普遍因素：对乙酰氨基酚，抗生素，和乙肝，醺酒。

　　一些具有肝损害的西药也不是不可替代的，治疗轻、中度疼痛，针灸就比对乙酰氨基酚安全得多。

　　事实上，我认为日本对汉方不良反应和毒性，长达半个世纪以上的观察和研究是靠谱的，对于中药我们要秉承科学的态度，有确凿的严重的肝损伤，并且难以规避的，须坚决给予下架，但是，也不能无中生有，将其他因素导致的肝损伤扣到中药头上去，这并非科学的态度。

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