一条优于双抗、ADC的赛道？海外先驱受挫，国内几家药企笑了

　　近期，美股上市公司Zymeworks因在研的HER2双抗ADC新药ZW49治疗实体瘤的I期临床数据不达预期，导致股价发生暴跌。

　　ZW49在临床I期阶段便遭遇挫折，无疑给其他在研双抗ADC药物带来了压力。更何况，双抗ADC为新兴技术，目前尚处于摸索验证阶段，最终能否成药仍有待验证。

　　因此，究竟哪款在研药物能打破藩篱、成为全球首款获批上市的双抗ADC产品，一直是市场关注的焦点。

　　01

　　优于单抗ADC？双抗ADC缘何成新兴前沿技术？

　　正如达尔文在《进化论》中所言：“物竞天择，适者生存。”双抗ADC的出现，恰巧说明了肿瘤治疗的方法一直在不断演变。

　　从小分子靶向药到单抗，再到药物效果“1+1＞2”的双抗，乃至被奉为前沿技术的组合药物ADC，不仅诠释了肿瘤治疗的演变，而且趋向于不同治疗方法之间的联合应用。

　　

　　肿瘤治疗药物之所以不断演变，就在于药物的局限性。

　　由于化疗药物的副作用较大，诞生了安全性高、疗效更好的小分子靶向药、单抗药物；由于单抗受限于肿瘤的异质性，对肿瘤清除能力有限、靶向性较差且存在复发或耐药的缺陷，促使双抗药物诞生。

　　另外，在联合治疗的理念下，ADC（一种将小分子细胞毒素药物通过连接子与单克隆抗体偶联形成的药物）也由此诞生。

　　与肿瘤治疗方法不断演变一样，ADC药物经历了三代技术的更迭，包括抗体、连接子、细胞毒性载荷等构成要素以及DAR、偶联方式等都发生了改变，同时治疗效果也在不断提高。

　　

　　但即便是第三代ADC药物，仍旧存在缺点。例如，高毒性有效载荷造成可能的毒性；不同物种的分解代谢可能不同；产生耐药问题等。

　　即便是如日中天、引领ADC赛道的DS-8201，也因为有几率发生间质性肺炎而被FDA添加黑框标签警告。为此，科学家们正努力寻找下一代创新ADC药物技术。

　　由于ADC主要包含抗体、连接子、细胞毒素三个构成要素，而不同的构成要素，不同的设计组合，都会影响到ADC最终成药的质量。因此，ADC研发的核心，就在于三个构成要素的结构设计。

　　基于此，双抗ADC药物横空出世。

　　此前，为了实现肿瘤的精准靶向，ADC的抗体部分使用的是高度靶向特异性强的单抗，特别是以靶向HER2的单抗居多。

　　例如，基因泰克（Genentech，后被罗氏收购）的T-DM1（赫赛莱、Kadcyla、恩美曲妥珠单抗）、第一三共/阿斯利康的DS-8201（T-DXd，Enhertu，德喜曲妥珠单抗）、Ambrx/浙江医药(行情600216,诊股)的ARX788、Synthon的SYD985，这四款HER2 ADC在抗体部分使用的都是靶向HER2的单抗——曲妥珠单抗（赫赛汀），包括荣昌生物(行情688331,诊股)的HER2 ADC药物维迪西妥单抗（RC48），在抗体部分选用的迪西妥单抗也是针对HER2靶点。

　　但是，相较于单抗，由于双抗是将两个靶点识别区域结合在一个抗体上，能产生单抗或联用所不具备的新的药物机制，靶点间的协同效应更强，既提升了药物的靶向特异性以及肿瘤杀伤作用，也减少了毒副作用并解决耐药性的问题。

　　

　　因此作用在ADC药物上，双抗不仅能达到比单抗更好的细胞内吞，能降低因为未被内吞而可能导致脱靶毒性，而且双抗ADC相比单抗ADC的毒素积累量更高，细胞毒性更强，能够更有效的杀伤肿瘤细胞。

　　所以，理论上疗效更显著且能规避同质化的双抗ADC，便成为了药企们争相涌入的赛道。

　　02

　　双抗ADC尚处早期探索阶段，HER2双抗ADC占主导

　　由于双抗ADC领域尚处于早期探索阶段，目前在研产品较少，而且大多数处于临床前期阶段。

　　从在研情况看，或许是基于成熟靶点HER2已经在各种疗法中得到充分验证，以及出于研发风险低、成功率高的考量，目前双抗ADC在研药物主要以HER2双抗ADC为主。

　　根据西南证券(行情600369,诊股)研报显示，全球处于临床阶段的HER2双抗ADC的药物一共有5个，分别是AstraZeneca的MEDI4276、康宁杰瑞的JSKN003、Zymew orks/百济神州(行情688235,诊股)的ZW49、康明百奥的KM501、百奥赛图的YH012。其中I期及I/II期临床3个，临床前2个。国内在研3个，其中申报临床1个，临床前2个。

　　具体来看，Zymeworks研发的ZW49属于HER2双表位双抗ADC新药。2018年11月，百济神州向Zymeworks引进了ZW25以及ZW49于亚洲（日本除外）、澳洲以及新西兰的开发及商业化权利。

　　所谓同抗原双表位类双抗，属于双抗七种作用机制的其中之一，是通过同时结合肿瘤细胞某一信号通路中相同抗原的两个非重叠表位，以增强抗体-抗原相互作用。例如，康宁杰瑞的KN026、Zymeworks/百济神州的ZW-25，都是属于同时结合HER2的两个非重叠表位的同抗原双表位类双抗。

　　

　　这种联合治疗的方式在治疗效果上优于单药治疗，并且在此基础上开发的HER2双抗ADC，有望对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗甚至TDM-1等ADC药物耐药的患者，起到良好治疗效果。

　　基于此，Zymeworks在ZW25的基础上进一步开发了ZW49，康宁杰瑞也在双抗药物KN026（HER2×HER2）的基础上设计和改造出了HER2双表位双抗ADC新药——JSKN003。

　　以ZW49为例，抗体部分采用了与ZW25（同时特异性结合HER2受体的两个非重叠表位，即帕妥珠单抗结合位点和曲妥珠单抗结合位点）类似的抗体结构，连接的细胞毒素是化疗药物auristatin衍生的微管抑制剂，并通过公司专有的Azymetric？ Bispecifics和ZymeLink？ ADCs平台共同开发得到。

　　不过，遗憾的是，近期Zymeworks发布了ZW49治疗实体瘤的I期临床数据不达预期的消息。

　　根据Zymeworks在ESMO（欧洲肿瘤内科学会）上公布的摘要信息信息，截至2022年3月10日，76名患者接受了ZW49治疗。其中28%为胃癌患者，22%为乳腺癌患者；70%之前接受过HER2靶向治疗；先前转移治疗的中位数为3（范围：1-16）。68（89%）名患者出现与治疗相关的不良事件；大多数严重程度为1或2级。最常见的TRAE包括角膜炎（42%）、脱发（25%）和腹泻 （21%）。7（9%）名患者出现≥3级TRAE，包括2例4级（输液相关反应 [n=1] 和中性粒细胞计数减少[n=1]）。3例报告了严重的TRAE，导致1例停药；其他2名患者因TRAE而出现停药。没有发现间质性肺病和治疗相关的死亡。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的29名可评估疗效的患者中，ORR为28%，DCR为72%。ZW49的DAR值为2。

　　

　　（ZW49的I期研究的初步结果 来源：ESMO 2022摘要书）

　　另外，阿斯利康研发的双表位四价HER2 ADC药物MEDI4276，虽然对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1耐药模型都展现出了良好的疗效，但是由于出现导致停止治疗的不良事件以及剂量限制性毒性的问题，MEDI4276被终止开发。

　　整体而言，靶向同一抗原的2个不同结合表位这一路径的双抗ADC药物，除了HER2 双抗ADC以外，还有再生元的cMet/cMet双抗ADC（REGN5093-M114），目前已处于I/II期临床试验。

　　除此以外，还有靶向同一癌细胞上的2个不同抗原的研发路径。例如，由Sutro和默克（EMD Serono）共同研发的M1231，就是同时靶向MUC1和EGFR的双抗ADC在研药物。

　　03

　　康宁杰瑞、百奥赛图角逐双抗ADC赛道

　　从前文所述可以看到，无论是前三代ADC药的研发，还是新一代的双抗ADC药物，一直都离不开解决毒性、安全性的问题。

　　其实，本质上就是解决ADC结构设计的问题，也就是该如何找到抗体、细胞毒素和连接子这三个构成要素之间的平衡点。

　　毕竟，抗体、连接子、小分子细胞毒素的不同选择，决定了ADC最终成药的质量。例如，抗体是否具备高特异性、内吞作用决定了临床疗效；细胞毒素的高低决定了杀伤力；连接子是否切割，均一性高低、偶联方式的选择等决定了安全性。

　　可见，无论是Zymeworks的ZW49，还是阿斯利康的MEDI4276，临床数据不佳的原因就在于，没能解决好连接子、细胞毒素带来的毒性问题。

　　另外，由于ADC的三个构成要素均可以替换、组合设计，使得很多药企争相入局ADC赛道，以求摸着石头过河、实现弯道超车。

　　不过，虽然赛道入局者众、靶点也呈现同质化，看起来很“内卷”，但由于ADC作用机制的特殊性，即便是同靶点也能做出适应症差异化。毕竟，解决这一问题的关键，还是在于药企的技术平台、综合研发实力。

　　值得一提的是，目前国内药企研发ADC药物主要有两种常见的模式：要么是将擅长的快速跟随模式（Fast Follow）的模仿性创新优势复制到ADC上，通过对新药进行分子结构改造或修饰，研发出Me too、Me-better或Me-worse产品，要么是与同一家或少数几家拥有ADC技术平台的企业达成合作。

　　这两种常见的研发模式，第一种带来的结果往往是没能成功“抄作业”，甚至连Me too产品都造不出，即便能通过“抄作业”研发出产品，但临床数据也往往不达预期，导致药企忍痛止损。

　　第二种模式，则会导致缺乏自主创新，技术含金量较低。例如，国内很多药企都从Synaffix购买糖基偶连技术，但糖基偶连只是五种定点偶联技术的其中之一。更何况，即使是第三代ADC药物采用的定点偶联技术，也不能研发出没有任何安全性问题的产品。

　　可见，对于更加考验技术平台、综合研发实力的ADC药物而言，拥有自主研发技术平台的药企，成功概率或许更大，当然试错的成本也会更低。

　　目前，国内具有代表性技术平台，包括康宁杰瑞的CRIB、岸迈生物的FIT-Ig、康方生物的Tetrabody等，共同点都是含Fc段的双抗（全长双抗），优势在于保留了Fc段介导的效应，如ADCC、CDC等；可利用protein A分离纯化；更长的血液半衰期。

　　

　　例如，康宁杰瑞的双抗ADC药物JSKN003，就是在其基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台，即电荷排斥诱导双特异性（CRIB）平台以及多功能免疫调节抗体技术（包括BADC等）的基础上进行开发。

　　虽然康宁杰瑞做的是成熟靶点HER2，不像其他药企都在做新靶点，但公司利用前沿技术整合并搭建的定点偶联平台，依托的是自主开发的抗体偶联技术，并凭借独有的糖基化定点偶联方式对标DS-8201。

　　根据临床前研究显示，JSKN003具有更好的稳定性和可比的肿瘤抑制活性。2022年7月，JSKN003的IND申请已提交国家药监局并获受理用于治疗实体瘤，这也是国内首个申请临床试验的双抗ADC药物。

　　另外，百奥赛图也基于公司的RenLite全人抗体小鼠平台开发了两款双抗ADC药物，分别是TROP2/HER2双抗ADC药物YH012、MET/EGFR双抗ADC药物YH013，计划用于治疗实体瘤，目前均处于开发阶段。

　　而且，百奥赛图利用该双抗ADC研发平台，还可实现高通量筛选和开发双抗ADC组合，源源不断产生具备高度差异化和创新性的双抗ADC分子。

　　

　　（基于RenLite平台高通量地产出双抗ADC 来源：百奥赛图官网）

　　结语：综合来看，是否拥有自主研发平台，对于考验综合研发实力、结构设计的双抗ADC药物的研发而言，无疑至关重要。

　　毕竟，能在早期探索阶段便争取最低成本的试错、提高研发的成功率。就看康宁杰瑞、百奥赛图等国内药企能否顺利告捷了。