狂犬病常见的症状有哪些？

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　　狂犬病预防控制技术指南（2016 版）

　　——中国疾病预防控制中心

　　Technical Guidelines for Human Rabies Prevention and Control (2016)

　　摘要..................................... 1

　　Abstract ................................ . 2

　　前言..................................... 4

　　一、病原学和实验室诊断 ................... 5

　　（一）病原学........................... 5

　　（二）实验室诊断....................... 7

　　二、临床学............................... 9

　　（一）发病机理......................... 9

　　（二）临床表现与诊断标准.............. 11

　　1．狂犬病暴露者的伤口感染 .......... 11

　　2．狂犬病的临床表现 ................ 13

　　3．诊断标准 ........................ 15

　　三、流行病学............................ 17

　　（一）疾病负担........................ 17

　　（二）感染动物来源.................... 18

　　（三）我国人间狂犬病流行特征.......... 19

　　四、人用狂犬病疫苗...................... 22

　　（一）人用狂犬病疫苗的历史和现状...... 22

　　（二）我国人用狂犬病疫苗的历史和现状.. 24

　　（三）人用狂犬病疫苗免疫程序的演变.... 25

　　（四）人用狂犬病疫苗的免疫机制、毒株及质量标准 ................................ . 27

　　（五）疫苗的血清学效果评价............ 29

　　1．暴露前免疫 ...................... 30

　　2．暴露后程序 ...................... 30

　　3．特殊人群 ........................ 32

　　4．疫苗效力及免疫失败 .............. 33

　　5. 疫苗安全性 ...................... 34

　　（六）暴露前及暴露后预防成本效益评价.. 36

　　五、被动免疫制剂 ........................ 37

　　（一）被动免疫制剂的种类.............. 38

　　（二）被动免疫制剂的作用机制.......... 39

　　（三）被动免疫制剂的保护效果.......... 40

　　（四）被动免疫制剂的安全性............ 42

　　（五）经济成本与研究进展.............. 43

　　六、人间狂犬病的预防建议 ................ 44

　　（一）暴露前预防...................... 44

　　1. 基础免疫 ........................ 44

　　2. 加强免疫 ........................ 45

　　3. 使用禁忌 ........................ 45

　　（二）暴露后预防...................... 46

　　1. 暴露的定义与分级 ................ 46

　　2．暴露后处置 ...................... 48

　　3．再次暴露后的处置 ................ 55

　　4．不良反应的临床处置 .............. 56

　　5．狂犬病暴露预防处置服务实施 ...... 60

　　附表 1 .................................. 64

　　附表 2 .................................. 65

　　参考文献 ................................ 67

　　编写人员周航， 李昱， 陈瑞丰 ，陶晓燕， 于鹏程， 曹守春， 李丽，陈志海， 朱武洋，殷文武， 李玉华， 王传林，余宏杰编写人员单位102206 中国疾病预防控制中心传染病预防控制处（周航，李昱，殷文武 ，余宏杰）100048 中国人民解放军海军总医院（陈瑞丰）102206 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所（陶晓燕，于鹏程，朱武洋）100050 中国食品药品检定研究院（曹守春，李玉华）100021 北京市朝阳区疾病预防控制中心（李丽）100015 首都医科大学附属北京地坛医院（陈志海）100044 北京大学人民医院（王传林）审核专家唐青，扈荣良，董关木，严家新，俞永新审核专家单位102206 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所（唐青）130122 中国人民解放军军事医学科学院（扈荣良）100050 中国食品药品检定研究院（董关木，俞永新）430060 武汉生物制品研究所（严家新）

　　摘要

　　狂犬病是由狂犬病病毒感染引起的一种动物源性传染 病 ， 临床大多表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性 瘫痪等。近年来， 狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告 传染病前列，给人民群众生命健康带来严重威胁。

　　为指导基层疾控机构做好狂犬病的预防控制工作， 尤其 是暴露后的预防处置， 降低狂犬病所致死亡， 中国疾病预防 控制中心组织专家， 参考世界卫生组织和美国疾控中心的技 术指南， 以及国内外最新研究进展， 制定了《狂犬病预防控 制技术指南（2016 版）》。本指南系统回顾了狂犬病的病原学、 临床学、实验室诊断、流行病学、疫苗和被动免疫制剂的种 类、机理、效果、安全性和不良反应监测与处置， 以及暴露 预防处置方法等内容的科学证据， 在此基础上对狂犬病暴露 前和暴露后预防处置的伤口处置、疫苗接种和被动免疫制剂 使用等技术给出了推荐建议。

　　本指南适用于从事狂犬病防控工作的各级各类疾病预 防控制机构、狂犬病暴露预防处置门诊、医疗机构感染科和 急诊科等专业人员。根据狂犬病的国内外研究进展， 本指南 今后将不断更新、完善。

　　Abstract

　　Rabies, caused by the infection of rabies virus, is a zoonotic infectious disease. Its major clinical manifestations are presented as specific hydrophobia, aerophobia, pharyngospasm, and progressive paralysis. Reports on the deaths of rabies have continuously remained the top ones, among all the notifiable infectious diseases in China, which pose serious threats to the health of the Chinese people.

　　In order to promote the prevention and control programs on rabies in our country, to regulate the prevention and disposition of rabies and to reduce the deaths caused by rabies, the Chinese Center for Disease Control and Prevention has organized a panel of experts, in the reference with Guidelines issued by WHO, American Advisory Committee on Immunization Practices, and the latest research progress from home and abroad, and compiled this document--“Technical Guidelines for Human Rabies Prevention and Control (2016)”. The Guidelines conducted a systematic review on the etiology, clinical characteristics, laboratory diagnosis, epidemiology of rabies and provided evidence on varieties, mechanisms, effects, side-effects and security of rabies vaccine, as well as on other preparations

　　on passive immunity of its kind, on methods related to prevention and disposition of exposure etc, finally to have come up with the recommendation on the above mentioned various techniques .

　　The guidelines will be used by staff working on prevention and control of rabies from the Center for Disease Control and Prevention at all levels, from the departments of outpatient and divisions of infection and emergency control in all the medical institutions . The guidelines will be updated and revised, following the research progress from home and abroad .

　　前言

　　狂犬病（Rabies） 是由狂犬病病毒（Rabies virus） 感染 引起的一种动物源性传染病。狂犬病病毒主要通过破损的皮 肤或粘膜侵入人体， 临床大多表现为特异性恐风、恐水、咽 肌痉挛、进行性瘫痪等。近年来， 狂犬病报告死亡数一直位 居我国法定报告传染病前列， 给人民群众生命健康带来严重 威胁。

　　暴露后处置是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。世界 卫生组织认为， 及时、科学和彻底的暴露后预防处置能够避 免狂犬病的发生。为指导基层疾控机构做好狂犬病预防控制 工作， 尤其是暴露后的预防处置， 降低狂犬病所致死亡， 中 国疾病预防控制中心组织专家， 参考世界卫生组织和美国疾 控中心的技术指南， 以及国内外最新研究进展，制定了《狂 犬病预防控制技术指南（2016 版）》。

　　本指南适用于从事狂犬病防控工作的各级各类疾病预 防控制机构、狂犬病暴露预防处置门诊、医疗机构感染科和 急诊科等专业人员。根据使用中反馈的问题和狂犬病的国内 外研究最新进展， 本指南今后将不断更新、完善。

　　一、病原学和实验室诊断

　　（一）病原学

　　狂犬病病毒（Rabies virus ，RABV）属于单负病毒目（Mononegavirales） 弹状病毒科（Rhabdoviridae） 狂犬病毒 属（Lyssavirus）[1]。狂犬病病毒颗粒呈子弹状，长100-300nm ，直径约 75nm。病毒基因组长约 12kb ， 为不分节段的单股负 链 RNA，从 3’到 5’端依次编码 5 种结构蛋白，分别为核蛋 白（Nucleoprotein, N）、磷蛋白（Phosphoprotein, P）、基质蛋 白（Matrixprotein, M）、糖蛋白（Glycoprotein, G）和依赖 RNA 的 RNA 多聚酶（RNA dependent RNA polymerase or Large protein ， L ）。病 毒 颗 粒 由 囊 膜 （Envelope ） 和 核 衣 壳 （Nucleocapsid） 两部分组成， 基因组 RNA 及外层紧密盘绕 的 N 、P 、L 蛋白共同构成具有转录、翻译功能的核衣壳；颗 粒 外 层 脂 质 膜 表 面 镶 嵌 着 G 蛋 白 以 三 聚 体 构 成 的 纤 突（Spike），为病毒中和抗原及与宿主受体结合的部位，M 蛋 白位于外壳内侧和核衣壳之间，连接内外两部分[1, 2] 。

　　狂犬病病毒不耐高温，悬液中的病毒经 56℃ 30-60 分钟 或 100℃ 2 分钟即失去感染力。脑组织内的狂犬病病毒在常 温、自溶条件下， 可保持活力 7- 10 天，4℃可保存 2-3 周。 狂犬病病毒在 pH 7.2-8.0 较为稳定，超过 pH 8 易被灭活。狂 犬病病毒对脂溶剂（肥皂水、氯仿、丙酮等）、乙醇、过氧 化氢、高锰酸钾、碘制剂以及季铵类化合物（如苯扎溴铵） 等敏感[3] 。 1:500 稀释的季胺类消毒剂 、45%-70%乙醇、1%肥皂水以及 5%-7%碘溶液均可在 1 分钟内灭活病毒，但不易 被来苏水溶液灭活[4, 5] 。

　　不同型别狂犬病病毒的致病性不同： 在犬、猫等哺乳动 物中传播， 也称“街毒”的狂犬病病毒毒力很强， 感染后一旦 出现临床症状 ， 病死率几乎 100%，是世界上病死率最高的 传染病； 而在蝙蝠中传播的狂犬病病毒毒力相对较弱。

　　直到 20 世纪 50 年代，RABV 一直被认为是狂犬病的唯 一病原[6]。通过对来自尼日利亚的与RABV 有血清学相关性 的病毒即 LBV（Lagos bat virus）和 MOKV（Mokola virus） 的鉴定，以及对 1970 年分离自南非被蝙蝠咬伤病人的 DUVV （Duvenhage virus） 病毒的分析，发现了狂犬病病毒群的复 杂性，由此出现了“狂犬病相关病毒（Rabies-related virus）” 和“狂犬病血清型”的术语，目前分别将 RABV 、LBV 、MOKV 、 DUVV 确定为四种血清型。

　　1950 年以来在欧洲分离到的蝙蝠病毒与 DUVV 呈血清 学相关性 ，应用单克隆抗体反应将欧洲蝙蝠病毒进一步分为 EBLV- 1（European bat lyssavirus 1）和 EBLV-2（European bat lyssavirus 2）。针对狂犬病相关病毒多样性的遗传进化研究， 产生了新的专业术语“基因型”，并继续发现了新的基因型， 如 1997 年从澳大利亚果蝠中分离到的 ABLV（Australian bat lyssavirus） 确定为基因 7 型。为了更好地对日益增多的狂犬 病相关病毒进行归类，国际病毒分类委员会（International Committee of Taxonomy Virus, ICTV）主持设立了狂犬病病毒 属， 将现存的基因型作为狂犬病病毒分类的基础， 并结合系统发生进化树的拓扑结构、单克隆抗体反应谱， 以及生态、 宿主、地理范围等特征确立了病毒种类。

　　2014 年，ICTV 最新分类结果明确了 14 种（Species）狂 犬病病毒。除了上述 7 个基因型代表7 种不同的狂犬病病毒 外 ，21 世纪新发现的另外7 种病毒包括从中亚食虫蝙蝠中分 离到的 KHUV（Khujand virus）和 ARAV（Aravan virus）， 从俄罗斯食虫蝙蝠中分离到的 IRKV（Irkut virus）和 WCBV （West Caucasian bat virus），从非洲肯尼亚食虫蝙蝠中分离 到的 SHIBV（Shimoni bat virus），从法国、德国食虫蝙蝠中 分离到的 BBLV（Bokeloh bat lyssavirus）和坦桑尼亚非洲灵 猫身上分离到的 IKOV（Ikoma lyssavirus）[7] 。2011 年从西 班牙蝙蝠中分离到的 LLEBV（Lleida bat lyssavirus） 尚未经 ICTV 明确归类[1] 。

　　（二） 实验室诊断

　　标本采集：病人发病后（死亡前） 可采集其唾液（间隔 3-6 小时， 至少采集 3 份）、脑脊液、血清及颈后带毛囊的小 块皮肤； 病人死后最好采集其脑组织标本（小脑和脑干） 进 行实验室检测[6, 8] 。

　　直接免疫荧光法（Direct Fluorescent Antibody Test, DFA） 是狂犬病诊断的金标准 ，可以快速、敏感、特异地检测人和 动物脑组织中的病毒抗原[6, 9]。临床病例活体组织标本（如 颈后部皮肤毛囊） 亦可进行 DFA 检测[6]。直接快速免疫组 化法（Direct Rapid Immunohistochemical Test, DRIT）及酶联免 疫 吸 附 测 定 法（Enzyme-linked Immuno Sorbent Assay, ELISA）亦可特异检测狂犬病病毒抗原[6] 。

　　病 毒 核 酸 检 测 可 用 于 早 期 诊断 ， 以 逆转录 PCR 法 （Reverse Transcription-PCR, RT-PCR ） （ 包括 Real-time RT-PCR）检测体液 （唾液、血清等）和脑组织等标本 ， 但 需要严格的质量控制以保证结果的准确性[6, 9]。脑组织及唾 液等病毒含量高的样本还可进行病毒分离。细胞培养分离所 需时间（1-2 天）远少于小鼠颅内接种分离法所需时间（10-21 天）[6, 9]，且前者的生物安全风险远小于后者。

　　未接种过疫苗的患者，发病早期几乎没有中和抗体产生， 到发病晚期（通常在临床症状出现后 7-8 天） ，病毒在脑内 大量增殖后突破血脑屏障进入血液， 刺激机体产生低水平的 中和抗体。通过病毒中和试验检测病人血清或脑脊液中的中 和抗体， 可作为狂犬病诊断的依据之一[3, 6, 9] 。

　　世界卫生组织 （World Health Organization, WHO）推荐 的抗狂犬病病毒中和抗体标准检测方法包括快速荧光灶抑 制试验（Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test ，RFFIT）和 小鼠脑内中和试验（Mouse Neutralization Test ，MNT）[3, 9] 。 由于 RFFIT 法无需使用小鼠，所用时间短（24 小时），目 前已被广泛采用。RFFIT 方法也是我国现行药典规定的检测 狂犬病病毒中和抗体的标准方法之一。此外， 常用的狂犬病 病 毒 中 和 抗 体 检 测 方 法 还 有 荧 光 抗 体 病 毒 中 和 试 验 （Fluorescent AntibodyVirus Neutralization Test, FAVNT）[6] 。 用 ELISA 法测定的抗狂犬病病毒糖蛋白抗体滴度与用病毒中和试验测定的结果有一定的相关性（约 80%符合率） ， 但 相应试剂盒尚未普及[3, 6] 。

　　此外， 还可以通过检测中和抗体， 监测暴露前抗体背景 及暴露后疫苗注射的免疫效果。WHO 狂犬病专家咨询委员 会认为： 中和抗体水平等于或高于 0.5IU/ml 时，接种者才具 备了有效的保护能力；如果发现中和抗体水平低于 0.5IU/ml ， 应进行加强免疫， 至达到有效保护水平为止[3, 6] 。

　　二、临床学

　　（一）发病机理

　　大多数人间狂犬病病例是由于被患狂犬病的动物咬伤 所致， 少数是由于被抓挠或伤口、粘膜被污染所致， 因移植 狂犬病患者捐赠的器官或组织发病也偶有报道，但病毒不能 侵入没有损伤的皮肤。

　　嗜神经性是狂犬病病毒自然感染的主要特征 ，病毒的复 制几乎只限于神经元内 。病毒最初进入伤口时， 不进入血液 循环（通常在血液中检测不到狂犬病病毒） ，而是在被咬伤 的肌肉组织中复制， 然后通过运动神经元的终板和轴突侵入 外周神经系统[10- 15] 。在一些蝙蝠变异株中，由于嗜皮肤性， 病毒增殖也可以发生在感觉神经[10, 13, 15] 。病毒进入外周 神经后，以运输小泡为载体， 沿轴突以逆轴浆运动的方向向 中枢神经系统“向心性”移行， 而不被感觉或交感神经末梢 摄取[10- 13] 。其移行速度取决于转运方式， 逆向轴突运输速 度较快，可达 5- 100mm/天，如一定范围内（如 10μm 至 2cm）的突触同时受感染，病毒移行速度甚至会更快。

　　病毒在轴突移行期间不发生增殖， 当到达背根神经节后， 病毒即在其内大量增殖， 然后侵入脊髓和整个中枢神经系统 。 动物实验发现， 狂犬病病毒从脊髓上行到脑的扩散速度非常迅速 ，一旦侵入脑则迅速增殖，脑干最先受累， 也是感染最 重的区域。

　　在中枢神经系统中增殖后， 病毒通过在运动轴突的顺向 轴浆运输 “离心性”扩散进入腹侧根 、 背根神经节及其感觉 轴突，并感染感觉轴突支配的肌梭、皮肤、毛囊及其他非神 经组织， 主要累及神经丛和唾液腺腺泡细胞，并经唾液腺排 放到唾液中， 再由咬伤伤口或被带毒唾液污染的粘膜传播到 下一个受害者。在感染末期，心、胰腺、肾上腺和胃肠道等 神经外组织也同时受累。临床发病时， 病毒已广泛分布于中 枢神经系统及神经外的器官中。

　　人间狂犬病潜伏期从 5 天至数年（通常 2-3 个月， 极少超过 1 年） ， 潜伏期长短与病毒的毒力、侵入部位的神经分 布等因素相关。病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越 丰富、越靠近中枢神经系统， 潜伏期就越短。此外，肌肉特 异性小 RNA 可能通过抑制病毒在肌肉中的转录和复制影响 潜伏期[6, 9] 。狂犬病实验感染动物（如犬） 的最长潜伏期为 半年 。在潜伏期内， 病毒主要存在于外周肌肉或神经细胞中 [6, 10- 19] 。

　　包括人类在内的多种哺乳动物感染狂犬病病毒后， 随着 病毒在中枢神经系统的扩散， 均可引起严重的进行性脑、脊髓、脊神经根炎 ， 病毒数量与临床症状的严重程度无关[20, 21] 。 人类的临床表现可分为狂躁型和麻痹型两种，临床分 型可能与病毒对神经组织不同位点的特异性反应有关， 而与 病毒在中枢神经系统内的解剖定位无关[22, 23] 。电生理学研 究发现， 麻痹型狂犬病的虚弱症状与外周神经轴突病变或者 脑白质变性有关[24, 25]。病毒首先侵入运动神经元解释了狂 躁型狂犬病人亚临床的前角细胞功能失调要早于感觉消失 症状的出现， 并且症状首先发生在被咬伤部位附近， 再逐渐 发展到身体其他部位。同样的解释也适用于麻痹型狂犬病人 的前驱症状和体征 。犬类麻痹型狂犬病的核磁弥散张量成像 显示， 脑干部位神经束的完整性受损， 限制了病毒向前脑的 传播。病毒的免疫逃避策略加之血脑屏障的完整性阻碍了中 枢神经系统中病毒的清除。目前尚无狂犬病病人因免疫抑制 或加强而死亡的证据 。

　　如无重症监护，病人会在出现神经系统症状后 1-5 天内 死亡。目前对狂犬病导致死亡的病理生理学尚未阐明。尽管 脑、脊髓、脊神经根的炎症广泛分布， 但并没有破坏神经组 织结构[26]。死因可能是由于控制循环和呼吸系统的中枢神 经系统受累或功能障碍[20, 27-29] 。

　　（二） 临床表现与诊断标准

　　1 ． 狂犬病暴露者的伤口感染

　　对于狂犬病暴露者而言，除了罹患狂犬病的风险外， 动 物咬伤还可以导致各种复杂的外科伤口、可能的严重并发症以及继发的细菌感染。致伤动物不同， 所导致的伤口类型、 临床特点以及预后均有所不同。例如， 普通外科创伤的伤口 感染率通常为 5%-7%[30]，而在 III 级暴露中，犬咬伤伤口大 部分为撕裂伤（约 60%-76.5%），而猫咬伤大部分为穿刺伤 （约 85.3%）；犬咬伤伤口平均感染率约 14.8%，而猫咬伤约 为 26.8%；手 、 足部位的咬伤伤口感染率明显较其他部位要 高； 犬咬伤容易引起化脓性软组织感染， 而猫咬伤容易引起 淋巴管/淋巴结炎、丹毒等[31, 32] 。引起咬伤伤口感染的细菌 主要来源于动物口腔，48%的犬咬伤和 63%的猫咬伤感染伤 口分离出需氧和厌氧菌混合感染， 犬咬伤感染伤口分离出的 主要细菌是犬属巴斯菌属， 而出血败血型巴斯菌属是猫咬伤 感染伤口内最主要的菌种[32-37]。灵长类咬伤感染伤口内分 离的菌种包括嗜血杆菌、核粒梭形菌、微小消化链球菌、放 线菌属、产碱杆菌和直肠沃林氏菌（拟杆菌属）。猪咬伤伤 口分离出的菌种主要包括猪放线菌、拟杆菌属、大肠杆菌、 黄杆菌属、多杀性巴斯杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌（耐 甲氧西林 MRSA）等[37]。巴斯菌属、链球菌、葡萄球菌、 摩拉克菌和奈瑟菌属是最常见的需氧菌； 梭形杆菌属、拟杆 菌属、噬卟啉拟杆菌属是最常见的厌氧菌， 且其中大部分细 菌为产 β- 内酰胺酶， 甚至是耐甲氧西林的菌种（MRSA） , 因此， 在伤口感染或预防性使用抗生素时，需考虑病原菌耐 药因素[38-43] 。

　　2．狂犬病的临床表现

　　狂犬病在临床上可表现为狂躁型（大约 2/3 的病例）或 麻痹型。由犬传播的狂犬病一般表现为狂躁型， 而吸血蝙蝠 传播的狂犬病一般表现为麻痹型[25-27]。狂躁型患者以意识 模糊、恐惧痉挛， 以及自主神经功能障碍（如瞳孔散大和唾 液分泌过多等） 为主要特点。麻痹型患者意识清楚， 但有与 吉兰- 巴雷综合征 （Guillain-Barre Syndrome ，GBS）相似的 神经病变症状。GBS 是脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病，又 称急性特发性多神经炎或对称性多神经根炎， 临床主要表现 为进行性、上升性、对称性麻痹 ， 四肢软瘫， 以及不同程度 的感觉障碍。与 GBS 不同的是，狂犬病患者一般伴有高热、 叩诊肌群水肿（通常在胸部、三角肌和大腿）和尿失禁，而 不伴有感觉功能受损。

　　根据病程，狂犬病的临床表现可分为潜伏期、前驱期、 急性神经症状期（兴奋期）、麻痹期、昏迷和死亡几个阶段 。 但实际上发病是一个连续的临床过程， 而不是简单的一系列 可以独立分割的表现[6, 20] 。

　　（1）潜伏期：从暴露到发病前无任何症状的时期，一 般为 1-3 个月，极少数短至两周以内或长至一年以上，此时 期内无任何诊断方法。

　　（2）前驱期：患者出现临床症状的早期 ，通常以不适、 厌食、疲劳、头痛和发热等不典型症状开始，50%-80%的患 者会在原暴露部位出现特异性神经性疼痛或感觉异常（如痒、 麻及蚁行感等） ， 可能是由于病毒在背根神经节复制或神经节神经炎所致。此时期还可能出现无端的恐惧、焦虑、激动、 易怒、神经过敏、失眠或抑郁等症状。前驱期一般为 2-10 天（通常 2-4 天）。

　　（3）急性神经症状期：患者出现典型的狂犬病临床症 状，有两种表现， 即狂躁型与麻痹型。

　　狂躁型患者出现发热并伴随明显的神经系统体征， 包括 机能亢进、定向力障碍、幻觉、痉挛发作、行为古怪、颈项 强直等。其突出表现为极度恐惧、恐水、怕风、发作性咽肌 痉挛、呼吸困难、排尿排便困难及多汗流涎等。恐水、怕风 是本病的特殊症状 ，典型患者见水、闻流水声、饮水或仅提 及饮水时， 均可引起严重的咽喉肌痉挛。患者虽渴极而不敢 饮， 即使饮后也无法下咽， 常伴声嘶及脱水。亮光、噪声、 触动或气流也可能引发痉挛， 严重发作时尚可出现全身疼痛 性抽搐。由于常有呼吸肌痉挛， 故可导致呼吸困难及发绀。 大多数动物狂犬病病例的机能亢进期会持续数小时至数天， 人间狂犬病病例的机能亢进为间歇性，由数个持续 1-5 分钟 的兴奋期组成。患者的神志大多清楚， 亢进期之间， 患者一 般合作， 并可以进行交流。急性神经症状期的其他异常表现 包括肌束震颤（尤其是暴露部位附近） 、换气过度、唾液分 泌过多、局部或全身痉挛， 以及一些较罕见的症状， 包括阴茎异常勃起或性欲增强， 这些体征都与自主神经功能障碍有 关。本期一般持续 1-3 天。

　　麻痹型患者无典型的兴奋期及恐水现象， 而以高热、头 痛、呕吐、咬伤处疼痛开始， 继而出现肢体软弱、腹胀、共济失调、肌肉瘫痪、大小便失禁等， 呈现横断性脊髓炎或上 升性脊髓麻痹等类 GBS 表现。其病变仅局限于脊髓和延髓， 而不累及脑干或更高部位的中枢神经系统。

　　（4）麻痹期：指的是患者在急性神经症状期过后，逐 渐进入安静状态的时期， 此时痉挛停止， 患者渐趋安静， 出 现弛缓性瘫痪， 尤以肢体软瘫最为多见。麻痹可能是对称性 或非对称性的， 以被咬肢体侧更为严重； 或者呈上升性， 类 似GBS。眼肌、颜面部肌肉及咀嚼肌也可受累，表现为斜视、 眼球运动失调、下颌下坠、口不能闭、面部缺少表情等。进 而患者的呼吸渐趋微弱或不规则， 并可出现潮式呼吸； 脉搏 细数、血压下降、反射消失、瞳孔散大。临终前患者多进入昏迷状态， 呼吸骤停一般在昏迷后不久即发生。本期持续 6-18 小时。

　　狂犬病的整个自然病程一般不超过 5 日。死因通常为咽 肌痉挛而窒息或呼吸循环衰竭[20, 27-29]。本病在临床上需 与破伤风、病毒性脑膜脑炎、脊髓灰质炎、GBS 等相鉴别。

　　3．诊断标准

　　（1） 原国家卫生部 2008 年颁布的狂犬病诊断标准[9] ： 根据患者的流行病学、临床表现和实验室检查结果进行验室证据。

　　①临床诊断病例， 符合下列任一项即可诊断 ：

　　A.典型的狂躁型狂犬病临床表现；

　　B.明确的动物致伤史+典型的麻痹型狂犬病临床表现 。

　　②确诊病例，临床诊断病例加下列任一项 ， 即可确诊:

　　A.直接荧光抗体法(或 ELISA 法)：检测患者唾液、脑脊 液或颈后带毛囊的皮肤组织标本中狂犬病病毒抗原阳性，或 用 RT-PCR 检测狂犬病病毒核酸阳性；

　　B.细胞培养方法： 从患者唾液或脑脊液等标本中分离出 狂犬病病毒；

　　C.脑组织检测：尸检脑组织标本， 用直接荧光抗体法或 ELISA 法检测狂犬病病毒抗原阳性、RT-PCR 检测狂犬病病 毒核酸阳性、细胞培养方法分离出狂犬病病毒。

　　（2）WHO 的狂犬病定义[6] ：

　　临床病例：病例具有急性神经性综合征（如脑炎） ， 主 要表现为机能亢奋（如狂躁型狂犬病）或者麻痹综合征（如 麻痹型狂犬病），如果没有重症监护支持， 病人通常会在首 发症状出现后 7-11 天内进行性发展为昏迷和死亡，常见死因 为呼吸循环衰竭 。

　　符合下列实验室标准中的 1 种或几种即可确诊：

　　A.存在病毒抗原；

　　B.细胞培养方法或实验动物接种中分离到病毒；

　　C.未接种疫苗者的脑脊液或血清中存在病毒特异性抗体；

　　D.通过分子生物学方法在活体或尸检样本（如脑活检样 本、皮肤、唾液、浓缩尿）中检测到病毒核酸。

　　WHO 的狂犬病病例分类如下：

　　①疑似病例：符合临床病例定义的病例；

　　②可能病例： 疑似病例， 同时具有与疑似狂犬病动物接触的可靠病史；

　　③确诊病例：实验室确认的疑似病例或可能病例。

　　在缺少动物暴露史或临床疑似脑炎症状的情况下， 如果实验室诊断检测明确，仍可进行确定性诊断。

　　对可能感染狂犬病的患者在采取适当预防措施情况下 进行核磁共振成像检查可能有助于诊断。无论临床类型如何， 当脑干、海马、下丘脑、深层和皮层下白质以及深层和皮质 灰质的核磁共振 T2 成像出现模糊、微弱的异常高信号时 ，均提示可能为狂犬病。疾病晚期，当患者进入昏迷状态时， 增强核磁可以清楚地显示上述改变， 这些特征可用来将狂犬病与其它病毒性脑炎相区别。脑部 CT几乎没有诊断价值 [44-46] 。

　　三、流行病学

　　（一）疾病负担

　　狂犬病在全球广泛分布 ， 除南极洲外， 所有大陆均有人间狂犬病报告 。 进入 21 世纪后， 狂犬病仍然是重要的公共卫生威胁，全球每年约有 60000人死于狂犬病， 是致死人数 最多的动物源性传染病[47, 48], 每年由此引发的经济负担约 为 40 亿美元[49] 。目前 ，除许多太平洋岛国无狂犬病报告外， 仅有澳大利亚消除了肉食动物狂犬病 ，西欧、加拿大、美国、日本、马来西亚和少数拉丁美洲国家消除了犬狂犬病[6, 47] 。

　　目前，99%的人间狂犬病发生在发展中国家， 主要分布在亚洲、非洲和拉丁美洲及加勒比海地区。亚洲的狂犬病病例数居全球首位 ， 估计年 死 亡 人 数 达 30000 人 （95%CI,8100-61400）[49] 。 印度为当前狂犬病疫情最严重 的国家， 据估计年狂犬病发病数为 20000-30000 例，发病率 为 2/10 万。中国人间狂犬病发病仅次于印度，2007 年疫情 高峰时， 年报告病例数达 3300 例[50] 。2004-2014 年 ，狂犬 病死亡人数一直高居我国传染病死亡数的前 3 位 。此外，调 查显示，部分地区狂犬病漏报率可能高达 35%[51]， 提示我 国狂犬病的疾病负担可能存在低估[52] 。

　　（二） 感染动物来源

　　狂犬病在自然界的储存宿主动物包括食肉目动物和翼 手目动物， 狐、狼、豺、鼬獾、貉、臭鼬、浣熊、猫鼬和蝙 蝠等也是狂犬病的自然储存宿主，均可感染狂犬病病毒成为 传染源， 进而感染猪、牛、羊和马等家畜。狂犬病易感动物 主要包括犬科、猫科及翼手目动物 ，禽类、鱼类、昆虫、蜥 蛎、龟和蛇等不感染和传播狂犬病病毒。全球范围内，99% 的人间狂犬病是由犬引起[7] ，特别是亚洲、非洲等狂犬病流 行区， 犬是引起人间狂犬病的最主要原因。而犬狂犬病疫情 控制较好的欧洲、北美、澳大利亚及部分拉丁美洲国家的传 染源为蝙蝠、狐、豺、狨猴、猫鼬和浣熊等野生动物[53-57] 。

　　宿主动物中， 蝙蝠较为特殊，由于蝙蝠暴露可能为极难 察觉的细微咬伤或损伤[18] ，从而导致暴露风险大为提高 。 WHO 及美国 CDC（Centers for Disease Control）均将蝙蝠暴 露归类为严重暴露 ，要求将其按照 III 级暴露进行处置[6, 18,19, 22] 。美国和加拿大 1950-2007 年间 56 例蝙蝠导致的人间 狂犬病病例中，有明确咬伤史者仅 22 例（39%）；与蝙蝠直 接接触而无咬伤（如触摸蝙蝠）者9 例（16%）；有6 例（11%） 并无明确接触史，仅发现房间内有蝙蝠； 而无直接接触者为 19 例（34%）[58] 。

　　WHO 指出，对北美洲和欧洲狂犬病流行地区的野生和 家栖啮齿类动物的大规模检测显示，此类动物极少感染狂犬 病，狂犬病病毒终端溢出性感染仅为偶发事件， 说明此类动 物并非狂犬病的贮存宿主，也不参与该疾病的流行和传播[6, 22]。美国 CDC 也指出， 啮齿类（尤其小型啮齿类 ，如： 花 栗鼠、松鼠、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、仓鼠）和兔形目（包 括家兔和野兔） 极少感染狂犬病， 也未发现此类动物导致人 间狂犬病的证据 。 根据美国 20 年(1985-2004 年)的监测，尽 管在浣熊狂犬病发病地区，偶有旱獭（土拨鼠） 感染狂犬病 的记录， 但从未在小型啮齿动物中检测到狂犬病病毒， 也无 啮齿类或兔形目动物导致人间狂犬病病例的证据[18, 59] 。

　　（三） 我国人间狂犬病流行特征

　　20 世纪 50 年代以来，我国人间狂犬病先后出现了 3 次

　　

　　图 1. 1950-2014 年中国狂犬病报告发病数

　　流行高峰 （图 1）。第一次高峰出现在 20 世纪 50 年代中期， 年报告死亡数曾逾 1900 人 。 第二次高峰出现在 20 世纪 80 年代初期，1981 年全国狂犬病报告死亡 7037 人，为新中国 成立以来报告死亡数最高的年份。整个 80 年代， 全国狂犬 病疫情在高位波动，年报告死亡数均在 4000 人以上，年均 报告死亡数达 5537 人[60]。第三次高峰出现在 21 世纪初期， 狂犬病疫情在连续 8 年快速下降后，重新出现快速增长趋势， 至 2007 年达到高峰， 当年全国报告死亡数达 3300 人。在第 三次疫情高峰前后， 我国采取了一系列遏制狂犬病的措施， 包括落实人间狂犬病防控措施 、建立狂犬病多部门防控机制、 强化犬只管理和动物狂犬病防治， 以及加强人用狂犬病疫苗 和被动免疫制剂质量监管等[61] ，取得了较为显著的防治效 果 。 自 2008 年起， 我国狂犬病疫情出现持续回落，至 2014 年报告发病数已降至 1000 例以下， 较 2007 年的峰值下降了72% 。

　　历史上我国所有省份均报告过人间狂犬病病例。近年狂 犬病疫情主要分布在人口稠密的华南、西南、华东地区， 但 其他省份也时有疫情报告。1996-2008 年，除西藏和青海外， 其余 29 省均有狂犬病病例报告， 报告病例数排名前 10 位的 省份为广西、湖南、贵州、广东、江西、江苏、湖北、河南、 四川和安徽， 报告病例占全国总数的 86.9%[62]， 全国发病 地区分布见图 2 。

　　

　　图 2 . 2014 年全国报告狂犬病发病地区分布

　　2007 年以来，狂犬病波及地区数呈下降趋势，但速度相 对缓慢。2007 年全国 23 省共 993 个县（区）报告病例，2014 年仍有 567 个县（区）报告病例。2007 年后 ，多数省份狂犬 病疫情呈下降趋势， 特别是疫情较重的省份下降显著， 但疫 情有向北和向西北地区扩展的趋势[50, 63]， 河北、山西、云 南、陕西、海南、重庆等既往报告发病数较少的省份曾一度 出现疫情上升 。2012 年后，各省疫情均呈持续下降趋势。

　　我国每个月均有狂犬病病例报告，夏秋季高发, 发病高 峰一般出现在 8 月[64] 。2005-2011 年监测数据分析显示，不 同地区的季节性特征存在差异， 纬度越高季节性越明显 ，病 例发病的时间相对集中[65] 。 病例呈现“三多”的特征： 农村 地区病例较多， 农民一般占病例总数的 65%以上； 男性病例 数约为女性的 2 倍；15 岁以下儿童和 50 岁以上人群发病较 多，1996-2008 年近 25%的病例为15 岁以下儿童[62, 66, 67] 。 病例主要由犬伤所致，约占 90%左右；其次为猫，占 5%左 右 ，其他致伤动物包括马、松鼠、猪、蝙蝠、猴和獾等[68] ，但较为少见，仅占不到 5% 。 约 50%伤人动物为家养，其中 绝大多数家养动物未接种动物狂犬病疫苗， 流浪动物约占伤 人动物总数的 25% 。

　　根据我国人用狂犬病疫苗的使用量， 估计全国年暴露人 口数逾 4000 万[68] 。部分狂犬病高发省份的监测显示，90% 以上的暴露就诊人群为 II级和 III 级暴露，其中 III 级暴露约 40%。全部暴露者中， 约 10%未全程接种疫苗[69, 70] ；III级暴露者中 ，仅15%左右接受被动免疫制剂注射。绝大多数病例由狂犬病病毒街毒感染所致， 但也有少量由狂犬病毒属 相关病毒感染致病的报道[71] 。

　　四、人用狂犬病疫苗

　　（一） 人用狂犬病疫苗的历史和现状

　　1882 年 ，法国人路易巴斯德先生首次成功发明了人用狂犬病疫苗 ，之后经历了早期的动物神经组织疫苗、禽胚疫苗、 细胞培养的粗制疫苗， 发展到目前技术日趋完善的原代地鼠 肾细胞、鸡胚细胞、人二倍体细胞和 Vero 细胞培养的纯化疫苗。

　　早期的神经组织疫苗免疫效果不佳（全程免疫后仍有 1‰ 的死亡病例），且疫苗接种后局部和全身反应严重，由于疫 苗中含有动物脑组织的髓磷脂成分， 接种后可能引起神经性 麻痹反应（变态反应性脑脊髓炎）。WHO 于 1984 年建议停 止生产和使用神经组织疫苗， 目前各国已陆续停止使用[3, 6,72] 。

　　20 世纪 60 年代起，采用细胞和组织胚胎培养技术生产 的 狂 犬 病 疫 苗 （Cell Culture and Embryonated Egg-based Rabies Vaccines, CCEEVs）取得了长足发展。由于采用了细 胞培养和纯化技术，CCEEVs 避免了产品中残留动物脑组织、 细胞蛋白残留等引起的不良反应， 提高了疫苗效价和免疫后 抗体水平， 减少了注射针次， 最大限度降低了免疫失败病例 [3] 。现已证明 ，CCEEVs 可安全有效地预防狂犬病[6] 。 目前 广泛使用的有 Vero 细胞纯化疫苗 、人二倍体细胞疫苗、纯化 鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗等 。

　　人二倍体细胞疫苗（Human Diploid Cell Rabies Vaccine, HDCV） 为美国Wistar 研究所首创，随后法国 Merieux 研究 所 1974 年获得生产许可 ，经多中心临床人体观察，该疫苗 接种后不良反应发生率低、症状轻， 免疫效果好。但是人二 倍体细胞增殖慢， 病毒产量低， 疫苗成本高， 价格贵， 尚不 能得到广泛应用[3] 。

　　纯化 Vero 细胞狂犬病疫苗由法国 Merieux 研究所于 1985 年获得生产许可 ，人体观察不良反应轻、效果好， 与人二倍 体细胞疫苗有着同样的安全性和效力。而且由于培养的狂犬 病病毒滴度高、疫苗产量大、价格低， 在世界范围得到了广 泛的应用[3] 。

　　纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗根据不同厂 家的临床观察， 其不良反应较轻微， 免疫效果、安全性和有 效性均较好[73, 74] 。

　　现代生物技术的发展为新型疫苗的研究提供了更多可 能性，比如重组疫苗、DNA(Deoxyribonucleic acid)疫苗、多 肽疫苗等。但是与纯化细胞疫苗相比， 大部分没有优势， 个 别重组疫苗已应用于野生动物， 但目前在人体的研究进展不 明。例如 ，临床实验结果显示，含有狂犬病G 蛋白的痘苗和 金丝雀痘病毒载体疫苗接种2 剂可产生中和抗体， 但抗体水 平低于人二倍体细胞疫苗[72] 。

　　（二） 我国人用狂犬病疫苗的历史和现状

　　1980 年以前，我国一直生产和使用羊脑制备的经石炭酸 灭活的脑组织疫苗。1965 年，我国开始研制原代地鼠肾细胞 培养的原液灭活疫苗，此疫苗须加入氢氧化铝（Al（OH）3 ） 作为佐剂以增加疫苗效力，1980 年获生产许可证书， 当时以 Habel 法测定疫苗效力，要求保护指数≥10000， 需皮下注射 14 针；后改用 NIH 法测定效价，效价定为 1.3IU/2ml，免疫 程序也改为 5 针法。Fangtao Lin 的研究显示 ，该疫苗注射后 抗体水平高于羊脑疫苗[75]，对确诊为狂犬病的动物致伤的 暴露者有保护作用 。 由于新疫苗效价仍较低且免疫失败病例 频发， 卫生部决定改进疫苗生产工艺， 将疫苗培养的病毒原 液超滤浓缩 3-5 倍以提高疫苗中抗原含量，使加入氢氧化铝 佐剂后的疫苗效价能达到≥2.5IU 的标准。然而，单纯浓缩 疫苗在提高效力的同时， 由于杂质蛋白残留物含量相应增高， 不良反应发生率升高且症状加重， 严重不良反应发生率达 5%- 10% 。 此后，为改进疫苗的质量特性，引入柱层析等纯化技术[76]去除杂质蛋白，疫苗仍然添加氢氧化铝佐剂，NIH 法检测效价可达 2.5IU 以上，达到了 WHO 设定的疫苗有效 标准 。

　　使用 WHO 推荐的通用的暴露前“3 针法”和暴露后“5 针 法” ，尽管添加氢氧化铝佐剂可以增加免疫效果，但会导致机 体免疫应答缓慢 ，产生中和抗体延迟。由于狂犬病疫苗主要 用于暴露后免疫，疫苗诱导免疫的时效性非常重要 。2005 年， 国家食品药品监督管理局要求去除氢氧化铝佐剂 。 临床研究 显示， 去佐剂疫苗的早期免疫反应明显高于佐剂疫苗， 初次 免疫 14 天中和抗体阳转率可达 100%，且不良反应发生率低 [77] 。1990 年以来，我国研制或引进 Vero 细胞为基质的纯化 狂犬病疫苗大量上市，2014 年， 国产人二倍体细胞疫苗也批 准上市， 疫苗种类不断增多， 我国目前批准上市的人用狂犬 病疫苗种类见表 1 。

　　表 1. 我国目前批准上市应用的人用狂犬病疫苗种类

　　（三） 人用狂犬病疫苗免疫程序的演变

　　人类最早由路易巴斯德应用感染狂犬病病毒的干燥兔 脊髓悬液的减毒活病毒尝试预防狂犬病， 连续注射 13 针而 获得成功。之后研发的灭活神经组织疫苗需连续接种 14-21 针。随着细胞培养疫苗的出现， 疫苗的免疫原性有了较大提高， 通过实验不同免疫针次和间隔时间进行抗体应答比较， 对于效价高于 2.5IU/剂的细胞培养疫苗可采用简化的接种程 序， 欧洲率先采用 0 、3 、7 、 14 、28 、90 天注射的6 针接种 程序。随着研究数据的积累发现第 6 针疫苗的接种并不能显 著提高抗体水平， 所以改为根据受种者机体的具体情况决定 是否接种第6 针[20]，一般情况下仅需要接种 5 针。之后，“5 针法”被 WHO 推荐且目前仍在全球广泛应用。1984 年， 前 南斯拉夫的 Zagreb 公共卫生研究院针对不同种类狂犬病疫 苗进行不同间隔接种的免疫程序及优化接种程序的探索研 究，结果显示，于 0 天左右上臂三角肌各接种 1 剂，7 、21 天再分别接种 1 剂的免疫程序所产生的中和抗体时间较早， 且水平也较高， 此免疫程序被称为“2- 1- 1”程序[78] 。 1992 年WHO 在狂犬病专家委员会第八次会议中正式推荐应用[79] 。 美 国免疫实施顾问委员会 (Advisory Committee on Immunization Practices,ACIP）于 2009 年在综合已发表文献 的基础上， 建议健康成年人在规范处置的情况下，可采取原 5 针免疫程序减少最后 1 针的方法，即在 0 、3 、7 、 14 天注 射的“简易 4 针法”免疫程序[80] 。

　　目前，WHO 推荐的暴露后免疫肌内注射程序包括“5 针法”（Essen 法）、“2- 1- 1”程序（Zagreb 法） 以及 ACIP 推荐的 “简易 4 针法”[22]。推荐的暴露前免疫肌内注射方案为 3 剂 疫苗，分别在 0 、7 和 21 或 28 天接种。我国批准上市的狂 犬病疫苗的暴露后免疫程序包括“5 针法”和“2- 1- 1”程序两种， 各疫苗的免疫程序以国家食品药品监督管理总局批准的疫苗使用说明书为准。

　　（四） 人用狂犬病疫苗的免疫机制、毒株及质量标准

　　狂犬病病毒 RNA 编码核蛋白（N）、M1 、M2、病毒包 膜糖蛋白（G）和 L 五种蛋白，其中 G 蛋白是狂犬病病毒最 主要的抗原，可有效刺激特异性辅助性 T 细胞（helper T, Th） 和细胞毒性 T 细胞（Cytotoxic lymphocyte, CTL）增生，并诱 导机体产生特异性抗体[81] 。G 蛋白特异性抗体是狂犬病疫 苗最重要的保护性抗体[82]，免疫效果主要依赖其抗原表位、 结构、蛋白折叠及糖基化等。N 蛋白也是一种有效的保护性 抗原，能够刺激B 细胞和 Th 细胞诱导产生细胞和体液免疫。 磷蛋白（P） 可诱导 CTL， 但保护作用较弱。机体在接种狂 犬病疫苗约7 天左右产生 IgM（Immunoglobulin M）抗体， 在约 14 天后产生 IgG（Immunoglobulin G）抗体并迅速升高 [83] 。IgM 和 IgG 抗体均具有中和病毒的能力[3]， 有些中和 抗体能进入感染狂犬病病毒的神经细胞内抑制病毒复制。 CTL 的高峰出现在免疫后 12 天， 可清除中枢神经系统内的 狂犬病病毒，Th 细胞可增强抗核蛋白和糖蛋白抗体，也能增 加保护效果。但 Suss 的研究认为细胞免疫在狂犬病中的作用 不明[84] 。

　　由于狂犬病病毒核蛋白序列高度保守， 氨基酸同源性达 78%至 93%， 故病毒之间在核壳体水平上存在着广泛的抗原 交叉反应。狂犬病病毒的主要抗原部位为 G 蛋白外功能区 ， 当其氨基酸同源性>74%时，病毒之间能够交叉中和，为同一遗传谱系内的病毒；膜外区的氨基酸同源性<62%时，则无交 叉中和反应。目前疫苗株均属于遗传谱系 I，对遗传谱系 II 中的病毒感染不具保护作用[3] 。

　　现已经有十余个种类或基因型的狂犬病病毒属病毒被 描述为狂犬病的病原体。目前为止，遗传谱系 I 的狂犬病病 毒是引起人狂犬病的最常见的病毒型别 ，也是至今应用于狂 犬病疫苗生产的唯一病毒种类。故现有疫苗可能无法为遗传 谱系 I 外的其他血清型病毒感染提供保护。因此， 用于疫苗 的病毒种类必须慎重选择。生产用毒种应是在实验室细胞培 养适应和减毒，并具有稳定生物学特性的固定毒株， 其历史 和来源应确证清楚， 并经过全面的特征性检定， 符合国家相 关文件的要求。病毒灭活后制成的疫苗对人体安全且能产生 有效的免疫保护作用[3] 。WHO 推荐用于疫苗生产的病毒固 定毒株包括 Pasteur Virus 、Pitman-Moore 、Vnukovo-32 、Flury 鸡胚细胞低传代株（Low egg passage LEP）和 CTN 株等[85] 。 人用狂犬病疫苗应符合 WHO 生物制品标准专家委员会 （Expert Committee on Biological Standardization, ECBS）制 定的指导原则中对疫苗特性、生产及质量控制的要求[85] 。 用于制备疫苗的细胞基质应来源于健康动物， 动物来源品系 清楚。根据现行 《中国药典》的要求， 动物必须是清洁级或 以上的动物。所用动物应符合实验动物微生物学和寄生虫学 检测要求的相关规定。人二倍体及传代细胞应在限定代次内 使用。病毒在细胞（或胚蛋） 中增殖后， 将收获的病毒进行 浓缩、纯化、灭活，加入保护剂冻干而成。细胞培养疫苗的最低效价为在效期内每一剂肌注剂量达 2.5IU 以上，由 NIH 法检测确定。ELISA 法检测糖蛋白等其他体外测定方法目前 仍处于实验室验证阶段 ，但该方法已用于生产过程中抗原含 量的控制[6]。疫苗需经临床前研究及临床试验，企业需获得 国家食品药品监督管理总局批准的生产许可证方可生产疫 苗 。WHO 建议对新申请注册的疫苗，在临床试验中检测 0 、 14 、28/30 、 180 、360 天血清中和抗体水平[3]。已经获准生 产的人用狂犬病疫苗需按照国家食品药品监督管理总局的 要求申请批签发，仅有获得批签发合格证的狂犬病疫苗批次 方可上市使用。

　　（五） 疫苗的血清学效果评价

　　WHO 仅推荐小鼠脑内中和试验和荧光灶抑制试验 （RFFIT） 检测中和抗体， 两种方法均可以正确评价疫苗免 疫后的中和抗体水平，WHO 认为免疫后血清中的病毒中和 抗体≥0.5IU/ml 即达到有效保护水平[3]。国内外疫苗的临床 研究数据显示，疫苗按暴露后的“5 针法”或“2- 1- 1”等免疫程 序接种， 大多可在接种后 7 天出现中和抗体，14 天 100%抗 体阳转。而美国 ACIP 认为，疫苗暴露后免疫的 14-28 天中 和抗体滴度已处于峰值，28 天的第五针注射不能使抗体继续 升高，因此，推荐美国健康成年人的暴露后免疫采用 0 、3 、 7 和 14 天的 4 针免疫程序[80] 。

　　1．暴露前免疫

　　Morris 的研究显示， 接受 3 针狂犬病疫苗， 所有接种者 的血清抗体均阳转，但抗体滴度与年龄增长呈负相关[86] 。 我国使用国产纯化人 Vero 细胞疫苗按照 0 、7 、21 天各 1 针 的程序进行暴露前免疫， 结果显示， 受试者血清中和抗体阳 转率为 100%，几何平均滴度（Geometric mean titer, GMT） 为 15.87IU/ml [87] 。Sehgal 的研究显示，采用 0 、7 、21 天程 序的暴露前免疫血清中和抗体 GMT 为 7.08 IU/ml [88] 。

　　使用人二倍体细胞疫苗和 Vero 细胞疫苗分别采用 2 针（0 、 28 天）和 3 针（0 、7 、28 天）程序进行暴露前初次免疫， 结果显示， 初次免疫 2 针组 1 年后抗体明显下降， 但 3 针组 抗体阳性率仍能维持在 87.9%- 100%， 加强免疫 1 针后 14 天 抗体水平迅速提高。暴露前程序经加强免疫后抗体可维持较 高水平，免疫后 3 年时仍为 12.6IU/ml ，5 年时为 10.6IU/ml ， 第 10 年至少可维持 96%阳性。此外， 在满 10 年时再次加强 免疫 1 针， 观察全部对象的抗体滴度几乎又恢复到满 1 年加 强 1 针后 14 天的水平[89] 。

　　2．暴露后程序

　　（1）“5 针法”程序的保护性研究

　　2009 年，Rupprecht CE 对 1976 年至 2008 年间发表的 12 篇狂犬病疫苗研究进行 meta 分析。全部研究共包含 1000 名 受试者， 所有受试者在第 1 针疫苗免疫后 14 天均产生中和 抗体， 使用细胞培养疫苗进行免疫接种后产生的抗体滴度一般高于 10IU/ml [90] 。

　　王凌云等发现， 对 2-67 岁健康人群按“5 针法”免疫程序 分别接种国产和进口冻干 Vero 细胞疫苗， 接种后 7 天、14 天两种疫苗血清抗体水平无显著性差异， 且首剂接种后 45 天的抗体阳转率均达 100% ， 14 、45 天血清中和抗体 GMT 均大于 0.5IU/ml， 两种疫苗间无统计学差异[91]。叶茂华等 发现， 经实验室确诊为狂犬病的犬只咬伤的7 例暴露者使用 5 针法免疫后，全部获得保护[92] 。Zhang Xiaowei 一项使用“5 针法”免疫的持续 5 年的疫苗持久性研究显示，接种后产生的 中和抗体具有良好持久性及免疫记忆效应[34] 。

　　（2）“2- 1- 1”程序的保护性研究

　　Zagreb 研究中心的研究结果显示，分别采用人二倍体细 胞疫苗、原代牛肾细胞疫苗、纯化鸡胚细胞疫苗、Vero 细胞 疫苗按“2- 1- 1”程序免疫，第 7 天抗体阳转率分别为 65% 、38% 、 83%和 78% ， 14 天时全部阳转， 抗体水平达到高峰，GMT 为 17.0-54.9IU/ml，继续观察至 28 天抗体水平基本保持不变。 与 0 、7 、21 天各接种 1 针相比， 抗体水平较高[78]。多项血 清学研究显示， 与 5 针程序相比 ，“2- 1- 1”程序第 7 天抗体阳 转率和血清抗体水平均更高，14 天和 42 天抗体水平无差异 [93-95] 。

　　对于被狂犬咬伤的实际保护效果， Wasi 在泰国进行的 一项原代鸡胚细胞纯化疫苗临床观察中, 82 名确认为被狂犬 病动物致伤的暴露者分别采用“6 针法”（0 、3 、7 、 14 、28 、 90 天各接种一针）和“2- 1- 1”程序进行免疫接种，根据暴露的严重程度， 部分暴露者同时注射狂犬病人免疫球蛋白。两种 方法显示出相似的免疫应答， 均能快速提供足够的抗体保护。 所有暴露者接种后 1 年 100%存活，中和抗体 GMT 仍高于 0.5IU/ ml 的保护性水平[93]。使用 Vero 细胞疫苗对 100 名被 狂犬严重咬伤的患者进行“2- 1- 1”程序免疫， 同时注射被动免 疫制剂，一年后所有人均存活[96]。国内对于经实验室确认 为狂犬病犬只咬伤的暴露者进行 Vero 细胞疫苗“2- 1- 1”程序 接种并联合应用被动免疫制剂， 所有受种者抗体全部阳转， 6 月后均存活[97] 。

　　目前对“2- 1- 1”程序的持久性研究数据有限，Vodopija 在 1997 年开展的研究中，分别采用人二倍体细胞、鸡胚细 胞和 Vero 细胞纯化狂犬病疫苗进行免疫， 第 1100 天测血清 抗体 GMT 为 0.61-0.97IU/ml ， 给予 1 剂加强后 14 天检测血 清抗体水平 ，GMT 增高至 14.28-28.81IU/ml [98] 。

　　3．特殊人群

　　Vodopija R 的研究表明，使用原代鸡胚细胞纯化疫苗的 “5 针法 ”免疫程序 接种无 临床症状 的 人类 免疫缺陷 病毒 （human immunodeficiency virus, HIV）感染者， 首剂接种后 14 天抗体阳转率为 64% ，30 天为 89%。有明显临床症状的 艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS）病人， 且 CD4＋（cluster of differentiation 4）细胞数低于 300/mm3 者， 对狂犬病疫苗免疫应答很差 ， 首剂接种后 14 天抗体阳转率 仅为 25% ，30 天仅为42%[99] 。

　　对于使用免疫抑制药物的患者， 狂犬病疫苗接种后应监 测患者是否具有适当的病毒中和抗体应答[99]。妊娠妇女几 乎均能对狂犬病疫苗产生正常的免疫应答， 且对胎儿不会造 成不良影响[100]。对接受器官移植的儿童进行肌内接种免疫 反应良好[101]。

　　4．疫苗效力及免疫失败

　　Nicholson 估计在发达国家中应用细胞培养疫苗免疫失 败率为每 80000 人中 1 例，而发展中国家为每 12000 到 30000 人中发生 1 例[102] 。

　　早期最著名的狂犬病疫苗的保护性研究案例之一， 是伊 朗对 45 例被狂犬病动物致伤的患者接种 6 针次疫苗并联合 注射抗狂犬病血清， 所有接受暴露预防处置者均存活。出于 伦理的考虑，对狂犬病疫苗有效性的研究不可能设置安慰剂 对照， 而仅可通过以往经验和案例记载估算， 如不经疫苗免 疫，预计有 35%的严重致伤者将患狂犬病死亡[103]。后续在 德国、美国以及泰国的狂犬严重暴露后免疫研究均得到类似 的结果[104, 105] 。

　　绝大多数狂犬病的发病是由于没有接受规范的暴露后 预防处置，包括接受暴露后处置较晚，多处咬伤等严重暴露 ， 以及头、颈部咬伤时难以彻底进行伤口清洗等。Krebs 对于 28 例使用疫苗后仍发病的案例进行回顾性分析发现[106] ，90% 的病例未应用被动免疫制剂， 或者应用方法不当。其他操作 失误包括应用疫苗 24 小时前进行了被动免疫、局部伤口清洗不当、多部位咬伤未发现细小伤口而遗漏处理、疫苗注射 部位不正确（如注射臀部而非三角肌）。只有两例为严重面 部咬伤的患者，虽进行了被认为正确的暴露后处置仍然发病 。

　　一项使用原代鸡胚细胞纯化疫苗的有效性随访研究共 报道 46 例可疑失败病例 ，43 例发生在印度，3 例发生在泰 国，分析显示所有案例均未完全执行 WHO 的暴露预防处置 指南[107] 。

　　2007 年 Wilde 等研究综合报道了7 例失败病例，均经过 正确规范的伤口处理和暴露预防处置，并接受人二倍体细胞 疫苗或 Vero 细胞疫苗及抗血清或人免疫球蛋白注射。免疫失 败的原因可能包括：1、存在不易察觉的微小穿透性损伤 ， 致使伤口未得到冲洗、消毒， 局部未注射免疫球蛋白；2 、 病人伴有未被发现的免疫功能减低性疾病或应用免疫抑制 性药物而未报告[108] 。

　　王世清的研究显示，暴露后处置失败率为 1.24/万，主要 原因为狂犬病被动免疫制剂应用率低， 未完成全程接种等 [109] 。

　　5. 疫苗安全性

　　WHO 的立场文件中指出[22] ，不同种类狂犬病疫苗的安 全性和耐受性整体较好 。不良反应的出现与狂犬病疫苗的纯 度、制备工艺、处方成分及剂型有关， 并可能与产品各批次 间的差异相关。此外，疫苗的使用方式（如肌肉注射或皮内 注射）和受种者的个体差异也有影响。据统计，约有 35%-45%的受种者接种部位会出现一过性轻微红疹 、 疼痛和/或红肿， 在接种加强针次时尤为显著 。 5%- 15%的受种者曾观察到一 过性发热、头痛、头晕 、 胃肠道症状等轻微全身不良反应， 过敏 、 神经系统症状等严重不良反应罕见 。

　　1997-2005 年 ，据美国疫苗不良事件报告系统（Vaccine Adverse Event Reporting System ，VAERS）显示，在鸡胚细 胞疫苗的所有不良反应中严重不良反应占 7%，主要为神经 系统反应和过敏反应， 神经系统反应临床表现不一， 过敏反 应主要表现为荨麻疹、皮疹和血管性水肿[110]。对人二倍体 细胞疫苗安全性和免疫原性的观察中，超过 1770 名志愿者 中观察到的不良反应如下：严重上臂疼痛（15-25%）；头痛 （5-8%）；不适、恶心，或两者兼有（2-5%）；过敏性水肿（0.1%） [111]，过敏反应主要发生于加强免疫之后[112] 。加强免疫后， 全身过敏反应发生率上升至 6%[113] 。

　　细胞培养疫苗的神经系统并发症少。在注射人二倍体细 胞疫苗的数百万个体中，共报告发生5 例中枢神经系统疾病， 包括 GBS 及急性播散性脊髓炎，不超过疾病的基础发生率， 可能与接种疫苗无关。目前大规模使用的 Vero 细胞疫苗及原 代鸡胚细胞纯化疫苗的神经系统并发症与人二倍体细胞疫 苗相仿[72] 。

　　国内对国产与进口 Vero 细胞疫苗安全性对比研究发现， 国产疫苗的局部红肿、硬结、疼痛、瘙痒的发生率分别为 1.4% 、 0.8% 、 17.1%和 2.4%；发热、皮疹、头痛、疲劳乏力和其他 全身反应的发生率分别为 1.2% 、0.4% 、2.4% 、4.2%和 0.3% ，上述不良反应均在第7 天完全消失 ，与进口疫苗的安全性基 本一致[91]。对于肌内接种和皮内接种的不良反应发生率比 较，有部分研究显示二者并无显著性差异，但也有研究显示 皮内接种的不良反应发生率高于肌内接种， 主要表现为局部 红斑、疼痛和肿胀， 但总体来讲反应较轻微。目前的研究表 明，“2- 1- 1”程序与“5 针法”程序比较， 不良反应发生率无显 著性差异[114, 115] 。

　　研究表明， 孕妇接种狂犬病疫苗是安全的， 并且不会对 胎儿造成影响。对 202 名孕妇接种 Vero 细胞狂犬病疫苗的观 察发现，孕妇的不良反应发生率与非孕妇 无显著性差异 [116- 118] ， 国内大量研究的结论与上述观点一致[119- 123] 。

　　（六）暴露前及暴露后预防成本效益评价

　　国外对于暴露后预防成本效益的相关评价 , 由于研究 地区的自然、社会和经济条件不同 ，得到的结论也不尽相同。 Pannipa 关于泰国儿童暴露前预防与暴露后预防的成本比较 发现 ， 当犬咬伤率达到 2-30%时， 对于儿童采取暴露前免疫 和暴露后免疫的预防成本一致， 具体取决于应用何种暴露后 程序[124] 。

　　美国的研究表明，当感染狂犬病的可能性大于0.7%时候， 暴露后免疫是经济的 。对于低风险区，避免 1 例发病的成本 在 50 万到 100 万美金之间， 具体数额取决于风险程度 [124- 126] 。

　　Shim 在坦桑尼亚的研究显示 ，每伤残调整生命年（Disability Adjusted Life Year, DALY） 医疗花费为 27 美元， 政府花费为 32 美元。成本效益较低， 但对于 1%的真正暴露 于狂犬病的人群来说，非常符合成本效益原则[127] 。

　　国内学者周世红通过建立暴露前及暴露后预防方案的 狂犬病发病(死亡)及成本的决策树模型 , 进行成本效果分析 和敏感性分析。在每 10 万人中, 暴露前预防可避免 12 人发 病 ，暴露后预防可避免 8 人发病 ，暴露前预防避免 1 例发病 的成本为 273.34 万元 ，暴露后预防避免 1 例发病的成本为 19.60 万元 ，前者为后者的 14 倍[128] 。 王传林等对暴露后 5 针程序和 “2- 1- 1”程序进行经济成本分析， 测算直接医疗成 本、直接非医疗成本和间接成本， 两种程序的就医成本分别 为 694 元、482.2 元， 每名患者节省超过 210 元， 按每年暴 露后接种疫苗 1400 万人计算，采用 “2- 1- 1”程序， 全国的 就医总成本将节约 29.63 亿元[129] 。

　　五、被动免疫制剂

　　WHO 狂犬病专家咨询委员会建议[6]， 对于狂犬病病毒 III 级暴露者，应在接种疫苗的同时对伤口进行彻底清洗并在 周围浸润注射被动免疫制剂， 即人狂犬病免疫球蛋白或马源 抗狂犬病血清， 以阻止病毒进入神经组织从而获得快速保护 作用。另外 ，对于免疫功能严重低下的暴露者， 即使 II 级暴 露，也应联合应用被动免疫制剂 。

　　（一） 被动免疫制剂的种类

　　目前国际上狂犬病被动免疫制剂可分为马源免疫球蛋白（Equine rabies immune globulin ，ERIG）、马源纯化 F（ab'）2 片段制品和人源免疫球蛋白（human rabies immune globulin ， HRIG）三种，前两种在国内习惯上沿用“马抗狂犬病血清”的名称（Equine rabies antiserum ，ERA）。我国被批准上市的 为马源纯化 F（ab'）2 片段制品和HRIG。依据现行《中国药 典》标准，HRIG 产品效价标准为不低于 100IU/ml，而 ERIG 产品效价标准为不低于 200IU/ml[130] 。

　　HRIG 是采集经人用狂犬病疫苗免疫的人的血浆， 采用 低温乙醇蛋白分离或其他经批准的分离制造工艺获得的抗 狂犬病免疫球蛋白（IgG）。马源纯化 F（ab'）2 片段制品为 采用不含人源成分的狂犬病病毒抗原免疫马匹后采集血浆， 采用硫酸铵盐析方法获得 ERIG，在 ERIG 基础上经胃蛋白酶 水解切除 Fc 段保留完整的 F（ab'）2 并高度纯化所得。ERIG 因其来源相对方便和经济， 国内早期暴露后的被动免疫制剂 以此产品为主。目前的马源制品均为胃蛋白酶水解制备的 F （ab'）2 片段，并改进了纯化方法，以尽量提高制剂的比活 性 。 国 内 外 马 抗 狂 犬 病 血 清 的 总 蛋 白 含 量 标 准 均 为≤ 17g/100ml ， 国内产品的纯度往往在 10g/100ml 左右[131] ， 其中 F（ab'）2 片段含量不低于 60%，完整 IgG 的含量不高 于 5% 。国内ERA 制品的总蛋白含量绝对值仍须进一步降低， 以减少或减轻人体使用后可能引起的异源蛋白所致的不良 反应（如血清病， 过敏性休克等）；其另一个缺点是由于在人体内半衰期较短，因此所需注射剂量比 HRIG 高，增加了 不良反应的风险。与此相对，HRIG 由于无异源蛋白反应风 险， 故不良反应率较低， 但其缺点是需要不断从加强免疫的 健康人群中获得， 来源相对困难， 价格昂贵。两者的优缺点 比较见表 2 所示。

　　表 2. ERA 和 HRIG 的优缺点比较[131]比较项目ERAHRIG医学伦理无存在免疫用抗原要求制备简单制备要求高来源限制相对充足来源受限血源感染风险无潜在风险（如艾滋病，乙肝，丙肝等）不良反应率过敏反应， 甚至血清病几乎无使用花费低高人体半衰期14 天21 天

　　目前国内生产狂犬病被动免疫制剂的企业及其产品规 格详见附表 2。随着狂犬病人免疫球蛋白的供给量增加， 患 者经济负担将随之减少 。

　　（二） 被动免疫制剂的作用机制

　　抗狂犬病血清作为狂犬病病毒的特异性被动免疫制剂， 无需机体免疫应答过程就能够对狂犬病病毒进行即时中和。 其主要作用为在疫苗诱导机体产生有效抗体之前， 在患者暴 露部位立即提供所需的中和抗体，其作用迅速但短暂。而疫 苗诱导产生抗体虽需 1-2 周的时间，但抗体可持续存在数年 。 从图 3 可以看出狂犬病疫苗暴露后免疫程序启动后分别在0 、 3 、7 、 14 、28 天诱导产生的抗体滴度变化趋势（实折线）， 在第一针疫苗注射后至机体产生足量抗体（≥0.5IU/ml）之前（主动免疫诱导的保护力空白区或称高风险感染期），被动 免疫制剂可为该高风险时段提供免疫保护。在高风险感染期 伤口周围浸润注射的被动免疫制剂可使伤口局部获得高浓 度的中和抗体， 阻断病毒在伤口中的扩散。值得注意的是， 伤口周围浸润注射的中和抗体并不会令外周循环中的抗体 水平明显增高（图 3 中虚折线），外周循环中的中和抗体水 平增高主要依赖于疫苗注射后产生的主动免疫保护。因此 ， 该阶段被动免疫制剂的浸润注射对疫苗所提供的主动免疫 保护所产生的干扰并不严重， 但首剂疫苗注射 7 天后， 机体 已产生较高水平的中和抗体，此时再注射被动免疫制剂已无 意义。

　　图3 狂犬病免疫球蛋白的作用机制简图[3]

　　（三） 被动免疫制剂的保护效果

　　根据 WHO 狂犬病专家咨询委员会建议， 原卫生部颁布的《狂犬病暴露预防处置工作规范（2009 年版）》以及狂犬 病疫苗使用说明书等相应规定，III 级暴露即一处或多处皮肤 出血性咬伤或被抓伤出血， 或被不能确定健康状况的动物唾 液污染黏膜， 应按暴露后程序在彻底清洗伤口的基础上立即 接种疫苗并注射 ERA 或 HRIG 。ERA 按 40IU/kg 给予，HRIG 按 20IU/kg 给予，将被动制剂尽可能多的在咬伤局部浸润注 射，剩余部分肌肉注射。对于艾滋病病人等免疫力低下人群，WHO专家建议即使是II 级暴露也应联合使用被动免疫制剂 。

　　被动免疫制剂的正确使用十分重要， 基本原则是首先在 受伤部位局部进行浸润注射， 可直接中和刚进入体内的病毒， 构建阻遏病毒从伤口向周边神经组织蔓延的第一道屏障。国 内很多暴露后免疫失败病例， 是因未联合使用被动免疫制剂 或使用方法不当造成的。Khawplod 的研究指出，已单独使用 疫苗，而未能及时使用被动免疫制剂的 III 级暴露者 ，在 7 天内仍应考虑给予被动免疫制剂， 其主要依据为在此期间内 机体对疫苗的主动免疫保护尚未产生， 而局部伤口的浸润注 射对于使用疫苗后机体主动免疫产生的影响较小[132] 。

　　抗狂犬病被动免疫制剂的应用最早可追溯到 1891 年， 当时即有报道采用疫苗免疫的人全血治疗被疯狼严重咬伤 者。此后采用抗血清治疗暴露后病例的案例时有报道， 但疗 效无法肯定。WHO 狂犬病专家咨询委员会通过现场观察肯 定了疫苗与被动免疫制剂的联合应用效果。1954 年在伊朗一 起疯狼咬伤 18 人的事件中 ，5 人仅单用疫苗治疗，最终 3 人 患狂犬病死亡；而暴露程度相似的另外 13 人采用疫苗联合抗血清治疗，最终仅 1 人患病死亡。伊朗一项为期 17 年的 调查显示，单纯用狂犬病疫苗的 298 名重伤病人病死率为 25%，而在疫苗联合抗血清处置的 364 名重伤病人病死率仅 为 5.3%[3] 。 对感染狂犬病病毒的动物模型的研究也发现 ， 尽管均接种狂犬病疫苗， 但是否联用抗狂犬病被动免疫制剂 的保护效果存在显著性差异 。

　　我国已有多起关于疫苗与被动免疫制剂联合应用效果 自然对照的报告 。 1981 年和 1982 年先后报告两起狂犬病动 物伤多人事件，暴露者共 58 人 ，重伤者中单纯应用疫苗的 3 人均发病死亡， 而及时采用疫苗联合马抗狂犬病血清治疗的 26 人均存活。2004 年， 江西省景德镇一狂犬咬伤 29 人， 其 中 III 级暴露 12 人 ， 1 人未接种疫苗和抗血清发病死亡， 而 另外 11 人采用疫苗和被动免疫制剂联合处置后全部存活。

　　2010 年报告的一起狂犬咬伤多人面部事件中，单纯采用疫苗 治疗的暴露者发病死亡， 而其余暴露者采用联合被动免疫制 剂治疗后均存活[3] 。

　　由此可见， 在疫苗初次免疫接种后的有效中和抗体产生 前的窗口期，采用被动免疫制剂联合治疗至关重要，III 级暴 露者尤甚 。

　　（四） 被动免疫制剂的安全性

　　最早上市的抗狂犬病被动免疫制剂为马抗狂犬病血清， 因血清病发生率高达 40%， 美国于 1965 年停止了该抗血清 的使用 。 目前应用的马抗狂犬病血清为利用胃蛋白酶切除ERIG 免疫球蛋白Fc 段，通过纯化提高制剂中F(ab')2 纯度并 降低其他血清蛋白成分及过敏物质含量的纯化制剂 。部分马 抗狂犬病血清制剂有引起血清病的风险， 取决于其总蛋白质 含量。一项对使用者的研究发现 ，ERIG 制剂血清病的发生 率从 0.82%至 6.19%不等 。 与ERIG 相比，纯化的 F(ab')2 制 剂血清病发生率大幅降低， 且大部分 为轻症病例。尽管 F(ab')2 制剂安全性较好， 但由于无法完全除去异性蛋白 ，仍 然不能排除引起个别敏感者出现不良反应的风险 。

　　与马抗狂犬病血清相比，狂犬病人免疫球蛋白（HRIG） 则不存在因异源蛋白等因素而导致过敏的风险， 不良反应发 生率相对更低。其存在的另一个问题就是因其来源于人 ，理 论上具有传播血源性病原体的潜在风险。因此在 HRIG 制品 的生产工艺中除采用低温乙醇法外还增加了严格的病毒灭 活/去除工艺。国内大量的实验和资料证实， 目前国内外上市 的 HRIG 具有很高的安全性 。

　　（五） 经济成本与研究进展

　　对 HRIG 的经济学研究很少。由于诱导免疫的疫苗成本 、 人体免疫应答的时间成本以及免疫供血员的人力成本等因 素，HRIG 的生产成本非常高。加之 HRIG 要求血清抗体滴 度不低于 10IU/mL ， 对其产量造成限制，故 HRIG 的价格较 为昂贵。马抗狂犬病血清生产成本相对低廉， 价格一般为 HRIG 的十分之一，对于发展中国家，ERIG 不失为一种安全、 有效的产品。但基于综合因素考虑， 美国免疫实施咨询委员会（ACIP）仍优先推荐 HRIG 。

　　鉴于上述被动免疫制剂供应量有限， 价格偏高， 且存在 血清病类过敏反应和血源传播疾病的潜在风险， 目前， 狂犬 病治疗性单克隆抗体研究已取得较大进展。如 2005 年 Bakker 小组获得高亲和活性的人源化单抗 -McABCR57[133] 。Lina Sun 等也已成功研发多株具有中和活性的人源化狂犬病治疗 性单抗[134]。依据 WHO 建议， 抗狂犬病单克隆抗体制剂应 将针对病毒不同抗原位点的多株单抗组合成“鸡尾酒式”组合 制剂， 以保证单抗制剂对不同病毒株或病毒的不同基因型的 有效性[135] 。但上述人源化治疗性单克隆抗体离正式商品化 尚有一定距离 。

　　六、人间狂犬病的预防建议

　　（一） 暴露前预防

　　1. 基础免疫

　　所有持续、频繁暴露于狂犬病病毒危险环境下的个体均 推荐进行暴露前预防性狂犬病疫苗接种， 如接触狂犬病病毒 的实验室工作人员、可能涉及狂犬病病人管理的医护人员、 狂犬病病人的密切接触者、兽医、动物驯养师以及经常接触 动物的农学院学生等。此外，建议到高危地区旅游的游客、 居住在狂犬病流行地区的儿童或到狂犬病高发地区旅游的 儿童进行暴露前免疫[6] 。

　　免疫程序：第0 天、第7 天和第 21 天（或第 28 天）分别接种 1 剂，共接种 3 剂 。

　　接种途径、部位和剂量 ：肌内注射 。2 岁及以上儿童和 成人于上臂三角肌注射；2 岁以下儿童于大腿前外侧肌注射。 禁止在臀部肌肉注射 。每剂0.5ml 或 1.0ml（具体参照产品规 格或产品说明书）。

　　2. 加强免疫

　　如出于暴露前预防的目的 ，则已接受全程基础免疫者无 需定期进行加强免疫 。定期加强免疫仅推荐用于因职业原因 存在持续、频繁或较高的狂犬病病毒暴露风险者（如接触狂 犬病病毒的实验室工作人员和兽医）。

　　免疫程序： 接触狂犬病病毒的实验室人员每 6 个月监测 一次血清中和抗体水平； 兽医、动物疫控部门等每 2 年监测 一次血清中和抗体水平。当血清中和抗体水平<0.5 IU/ml 时需加强接种1剂 。

　　接种途径、部位和剂量 ：肌内注射 。2 岁及以上儿童和 成人于上臂三角肌注射；2岁以下儿童可在大腿前外侧肌注 射 。每剂0.5ml 或 1.0ml（具体参照产品规格或产品说明书）。

　　3. 使用禁忌

　　对于暴露前预防， 对疫苗中任何成分曾有严重过敏史者 应视为接种同种疫苗的禁忌症。妊娠、患急性发热性疾病、 急性疾病、慢性疾病的活动期、使用类固醇和免疫抑制剂者可酌情推迟暴露前免疫。免疫缺陷者不建议进行暴露前免疫，如处在狂犬病高暴露风险中， 亦可进行暴露前免疫， 但完成 免疫接种程序后需进行中和抗体检测。对一种品牌疫苗过敏 者，可更换另一种品牌疫苗继续原有免疫程序 。

　　（二） 暴露后预防

　　1. 暴露的定义与分级

　　狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能确定是否患 有狂犬病的宿主动物咬伤、抓伤、舔舐粘膜或者破损皮肤处， 或者开放性伤口、粘膜直接接触可能含有狂犬病病毒的唾液 或者组织。此外， 罕见情况下， 可以通过器官移植或吸入气 溶胶而感染狂犬病病毒 。

　　按照暴露性质和严重程度将狂犬病暴露分为三级[6, 18, 19, 22] ：

　　I 级暴露： 符合以下情况之一者 ：

　　（1） 接触或喂养动物；

　　（2） 完好的皮肤被舔；

　　（3）完好的皮肤接触狂犬病动物或人狂犬病病例的分 泌物或排泄物。

　　II 级暴露：符合以下情况之一者：

　　（1） 裸露的皮肤被轻咬；

　　（2） 无出血的轻微抓伤或擦伤。

　　首先用肉眼仔细观察暴露处皮肤有无破损； 当肉眼难以 判断时， 可用酒精擦拭暴露处， 如有疼痛感， 则表明皮肤存 在破损（此法仅适于致伤当时测试使用）。

　　III 级暴露：符合以下情况之一者：

　　（1） 单处或多处贯穿皮肤的咬伤或抓伤（“贯穿”表示 至少已伤及真皮层和血管， 临床表现为肉眼可见出血或皮下 组织）；

　　（2）破损皮肤被舔舐（应注意皮肤皲裂、抓挠等各种 原因导致的微小皮肤破损）；

　　（3）黏膜被动物唾液污染（如被舔舐）；

　　（4）暴露于蝙蝠（当人与蝙蝠之间发生接触时应考虑 进行暴露后预防，除非暴露者排除咬伤、抓伤或粘膜的暴露）。

　　表 3. 狂犬病暴露后免疫预防处置[6, 18, 19, 22]

　　e. 暴露后预防处置应立即开始。如果伤人动物在 0 10 日 观察期内保持健康，或经可靠的实验室使用恰当诊断技术证明该动物未患狂犬病，则可以终止免疫、接种。

　　WHO 及美国CDC 均推荐 10 日观察法[6, 18, 19, 22] ，但也同时明确指出： ①10 日观察法仅限于家养的犬、猫和雪貂，且伤人动物需有 2 次明确记载有效 的狂犬病疫苗免疫接种史；②10 日观察法要考虑众多因素，如：暴露地区的动 物狂犬病流行病学、伤口类型、暴露严重程度、伤人动物的临床表现及其免疫 接种状况、伤人动物进行隔离观察的可能性以及实验室诊断的可获及性等。③ 暴露后预防处置应立即开始，如有可能，应对可疑动物进行识别， 隔离观察（外 观健康的犬或猫） 或安乐死后进行实验室检测， 在等待实验室结果或观察期内， 应继续进行疫苗的暴露后预防接种。如实验室检测阳性，应立即进行回顾性风 险评估以确定所有可能暴露人群，并应给予其暴露后预防程序。如可疑动物无 法进行实验室检测或观察，则应给予全程暴露后预防， 如果动物经适当的实验 室检测证实未感染狂犬病则暴露后预防可以终止。当健康且接受过正确的疫苗 接种 （至少两次有效的狂犬病疫苗接种记录）的家养犬、猫或雪貂伤人时 ， 如 易于进行 10 日观察 ，尤其是当伤者在过去的 3 个月内曾经接受过暴露前预防或 暴露后预防免疫治疗时 ， 在确保给予伤者恰当的伤口处理前提下，可推迟加强 免疫接种。

　　2．暴露后处置

　　2.1 暴露后预防处置的内容包括：

　　①尽早进行伤口局部处理；

　　②尽早进行狂犬病疫苗接种；

　　③需要时，尽早使用狂犬病被动免疫制剂（狂犬病人免 疫球蛋白、抗狂犬病血清）。

　　2.2 判定暴露级别后，应根据需要尽早进行伤口处理； 在告知暴露者狂犬病危害及应当采取的处置措施并获得知 情同意后，采取相应处置措施 （详见表3）。

　　①判定为 I 级暴露者，无需进行处置；

　　②判定为 II 级暴露者，应立即处理伤口，并按相关规定 进行狂犬病疫苗接种（参见下文疫苗接种及再次暴露后处置 中疫苗接种的内容）；

　　③判定为 III 级暴露者， 应立即处理伤口，并按照相关 规定使用狂犬病被动免疫制剂，并接种狂犬病疫苗（参见下 文疫苗接种、再次暴露后处置中疫苗接种及被动免疫制剂的 内容）。

　　（1） 伤口的外科处置

　　暴露后处置有两个主要目标，一是预防狂犬病的发生， 二是预防伤口发生继发细菌感染 ，促进伤口愈合和功能恢复。 对于 II 级和 III 级暴露，彻底的伤口处理是非常重要的。伤 口处理包括对伤口内部进行彻