原发性肝脏弥漫性大 B 细胞淋巴瘤1 例 MDT 讨论

　　弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DCBCL）为弥漫性增生的大 B 细胞恶性肿瘤，除原发于淋巴结，还可原发于结外任何部位，如纵隔、口咽环、胃肠道、皮肤、骨、脑等。原发性肝脏淋巴瘤（primary hepatic lymphoma，PHL）尤为罕见，它的发病率极其低，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 0.016%，占结外淋巴瘤的 0.4%[]，是病变局限于肝内、早期无淋巴结与肝外扩散的淋巴瘤[]，病理类型中以原发性肝脏弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（PDLBCLL）最为常见。自 1965 年 Ata 首次报道 PHL 以来[]，国内外陆续以个案或小样本形式报道了 200 余例[-]。赵骞等[]报道了近 30 年的 35 例 PHL 患者的一般情况，其男女之比为 2.5∶1，PHL 发病的平均年龄为 52.6 岁，生存时间为（26.8±6.8）个月。目前认为，肿瘤细胞可能源自于肝巨噬细胞和转化的淋巴细胞[]。PHL 的发生主要与感染有关，包括 HCV 感染[-]、HBV 感染[]、HIV 感染[]、EB 病毒感染[]等，并与免疫缺陷疾病有一定关联。由于该病的临床表现无特殊，各项检查无特异性表现，因此术前确诊较难，往往通过穿刺活检或者术后病理确诊，且需排除原发血液淋巴系统恶性肿瘤引起的肝脏浸润后才能诊断 PDLBCLL。PHL 患者的生存期长短与肿瘤病理亚型密切相关[]。目前 PDLBCLL 的治疗方式为包括手术治疗、放化疗及免疫治疗在内的个体化综合治疗[]。四川大学华西医院于 2019 年 6 月收治了 1 例 PDLBCLL 患者，现对其就诊治疗经过进行报道并进行相关文献复习。

　　患者，男，54 岁，因“检查发现右肝占位1 周”入院。患者偶有上腹部隐痛不适。自发病以来，体质量减少 5 kg。糖尿病病史 2 年，否认家族恶性肿瘤病史及其他疾病史，否认肝炎、结核或其他传染病史。查体未见明显异常。

　　血红蛋白（HGB）133 g/L，血小板（PLT）计数 180×109/L，白细胞（WBC）计数 4.61×109/L，中性分叶核粒细胞百分率（NEUT%）为 63.3%。总胆红素（TB）9.4 μmol/L，直接胆红素（DB）3.8 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）32 U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）31 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）487 U/L，白蛋白（Alb）43.6 g/L，肌酐（CREA）70 μmol/L，凝血酶原时间（PT）11.9 s，国际标准化比值（INR）0.99，输血前全套及乙肝标志物全阴性，异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）38.00 mAU/mL，甲胎蛋白（AFP）3.02 μg/L，血清糖类抗原 CA19-9 7.73 U/mL、CA-125 5.93 U/mL，癌胚抗原（CEA）0.77 μg/L。

　　于四川大学华西医院行上腹部增强 CT（–）提示：肝右叶下段分叶状稍低密度肿块影，边界不清，大小约 7.1 cm×6.3 cm，增强扫描呈轻度持续强化，可见血管影（），周围肝实质动脉期见斑片状稍高密度影，肿块远端胆管稍扩张，尾状叶见类似稍低密度结节。肝门部、腹主动脉旁及肠系膜区淋巴结增多、部分增大，较大者约 1.6 cm×0.8 cm（）。

　　胃十二指肠镜及结直肠镜未见明显异常。骨髓涂片检查未见异常。肝脏储备功能检查：吲哚菁绿 15 min 滞留率为 4.7%。

　　该病例由四川大学华西医院金堂医院肝胆外科首诊，由于病情复杂，转诊于四川大学华西医院，行 MDT 讨论后收入四川大学华西医院肝脏外科。

　　四川大学华西医院放射科黄子星医师辅助阅片之后提出，常见的肝脏占位性病变的影像学特点如下。① 原发性肝细胞癌（HCC）：动脉期强化，门静脉期快速廓清，呈明显“快进快出”征象。② 肝内胆管细胞癌（ICC）：常伴有肝内胆管扩张和邻近肝脏组织萎缩。动脉增强期肿块有轻度不均匀的薄环形边缘增强，门静脉期增强期肿块呈厚环状或不完整的厚环状增强。③ 肝转移瘤：常有原发肿瘤病史，多见于结直肠癌。肝内可见多个、大小不一的病灶，影像表现为“靶征”或“牛眼征”。④ 肝脓肿：有典型的高热寒战等临床表现，增强扫描脓肿壁呈花环状强化。该病例的影像学提示为乏血供肿瘤表现：右肝Ⅴ段稍低密度肿块影，边界不清，增强扫描呈轻度持续强化，病灶内可见“血管漂浮征”，门静脉期病灶边缘明显强化，内部轻度强化。“血管漂浮征”即血管穿过病灶或病灶沿血管浸润而血管本身无明显狭窄、包饶等受侵表现，是肝脏淋巴瘤的一个特异性表现。

　　四川大学华西医院腹部肿瘤科刘明教授提出：该患者以发现右肝占位 1 周入院，查体浅表组织未发现肿大淋巴结，除体质量减轻外，无发热、盗汗、四肢乏力等淋巴瘤症状，血常规和骨髓涂片检查未发现异常，血清 LDH 增高。四川大学华西医院影像学检查倾向于肝脏淋巴瘤，肝门区及腹主动脉旁淋巴结增大增多。但根据以上临床表现和检查，无法确诊为肝脏淋巴瘤，需进一步完善骨髓穿刺活检、病变部位彩超或 CT 引导下穿刺活检，必要时腹腔镜活检。而针对影像学检查诊断提示来讲，结外型淋巴瘤系指发生于淋巴结外淋巴组织或器官的恶性淋巴瘤，最常累及部位为胃肠道、皮肤、鼻咽等，而原发于肝脏极为罕见。病理是诊断 PHL 及分析病理亚型的金标准，若患者一般状态良好，有手术切除可能，也可考虑手术切除后明确诊断。目前 PHL 尚无标准治疗方法，应当做全身性疾病考虑，宜采用手术、放疗、化疗、免疫治疗等综合性治疗。故针对该患者的诊疗方式而言，腹部肿瘤科建议手术切除病灶、明确诊断及病理分型后，再制定下一步治疗方案。

　　四川大学华西医院肝脏外科蒋利教授提出：患者右肝占位诊断明确，肿瘤性质不清，影像学检查倾向于淋巴瘤。针对于肝脏不明性质肿块，肝脏外科建议手术切除，由于淋巴结位置较深，且位于大血管周围，暂不考虑穿刺活检明确其性质。PHL 的病理类型大概可以分为单发结节型、多发结节型和弥漫型，恶性程度较原发性肝癌低，但由于病理分型较多，尚无统一的治疗原则。单纯手术治疗并不能有效延长患者的生存时间，往往需要化疗、放疗联合免疫治疗的个体化综合治疗模式。该病例的肿瘤大体上表现为肿块型，患者目前肝功能 Child-Pugh 分级为 A 级，巴塞罗那（Barcelona Clinic Liver Cancer）分期为 A1 期，所以建议手术切除，待肿瘤性质及病理分型明确后行后续治疗。

　　患者入院考虑诊断为：① 肝右叶及尾叶占位，淋巴瘤？其他？②Ⅱ型糖尿病。入院完善相关辅助检查，提示巴塞罗那分期 A1 期，肝功能 Child-Pugh 分级为 A 级，吲哚菁绿 15 min 滞留率为 4.7%，右半肝切除后残肝体积为 50%，无明显手术禁忌证。拟行剖腹探查术+肝肿瘤切除术+淋巴结清除活检术。

　　在全身麻醉下行不规则右半肝切除术+胆囊切除术+肝门淋巴结清除术+膈肌修补术。术中探查腹腔，肝Ⅴ、Ⅵ段可扪及一约 7.0 cm×6.0 cm×5.0 cm 大的肿块，突出于包膜外。膈肌上见一约 0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm 大的结节，质地硬。探查肝门可见多枚肿大淋巴结，最大位于门腔间隙，约 4.0 cm×3.0 cm×2.0 cm 大。切除肝脏肿瘤及淋巴结后，术中情况如– 所示。整个手术持续时间约为230 min，术中出血约 200 mL，未输血。术后病肝及周围淋巴结送病理学检查。

　　患者术后第 1～3 天采用头孢美唑预防性抗感染；术后第 4 天拔除温氏孔血浆引流管；术后第5 天拔除肝断面血浆引流管；术后第 4 天查体发现患者肺部呼吸音低，双下肺叩诊浊音，行胸腔彩超提示双侧胸腔少-中量积液，遂行双侧胸腔穿刺引流术，胸腔穿刺引流术当日两侧胸腔引流管各引流 500 mL，于术后第 8 天拔除胸腔引流管。术后第 1、3 和 5 天常规复查血常规、肝肾功、电解质、凝血功能等相关指标。

　　已剖部分切除肝脏 1 块，大小 17.0 cm×10.5 cm×8.5 cm，表面被膜大部分完整光滑，紧邻被膜，紧邻切缘可见一肿物，大小 8.2 cm×8.0 cm×5.0 cm，切面灰白灰红，实性，质嫩，与周围组织分界较清。未查见脉管癌栓及卫星结节（）。“门腔间隙 12 组”为灰褐不整形组织 1 块，大小为 5.5 cm×5.5 cm×2.8 cm，切面灰白，实性，质嫩。其余“7”和“8”组为灰褐色组织，未扪及结节；“13”组可扪及结节 3 枚；“16”组可扪及结节 2 枚。“膈肌结节”约 0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm 大（）。

　　镜下见肝小叶结构破坏，肿瘤细胞呈弥漫性生长，侵犯周围肝组织，肿瘤细胞体积较大，形态单一，异型性明显：可见明显核仁和泡状核，核分裂象易见，呈“星空现象”。细胞质较丰富淡染，核大多呈圆形，染色质边集，染色质粗。

　　肿瘤细胞：CD20（+）、CD3（–）、CD10（–）、BCL-6（+）、MUM1（+）、cyclinD1（–）、Ki-67/MIB-1（+，80%）；另 CD5（+）、CD30（–）、MYC（+，40%）、BCL-2（+，80%）、p53（–）和 EBER1/2-ISH（–）。

　　病理组织学结果提示：① 肝，NHL，DCBCL，侵袭性，Hnas 分型提示可能为非生发中心 B 细胞来源的肿瘤，且为双表达 MYC 和 BCL-2 的淋巴瘤（DEL），肝切缘未见肿瘤累及。② 膈肌结节：陈旧性脂肪坏死伴钙化。③ 淋巴结组：“7”和“8”组为脂肪组织，“13”和“16”组共 6 枚淋巴结均未见肿瘤累及。④ 门腔间隙组织：炎性增生性淋巴结伴脂肪组织。

　　术后第 1 天患者 WBC 计数、TB、ALT 和 AST 均升高，考虑为术后正常改变，从术后第 3 天开始，增高的值均呈明显下降趋势（–）。其中，LDH 术后有所增高，但于术后第 3 天开始下降（），术后第 30 天复查 LDH 结果已降至264 U/L（正常范围：120～250 U/L）。患者术后恢复可，无并发症发生，于术后第 10 天出院。至 2020 年 8 月门诊随访 9 个月，每月定期复查肝肾功、电解质等指标及腹部彩超检查，结果均未见明显异常。同时，患者就诊于四川大学华西医院血液内科，已行 CHOP 方案化疗联合利妥昔单抗（美罗华，rituximab）治疗。

　　PHL 极其少见，占肝脏恶性肿瘤的 0.1%[]。PHL 的检出率目前正在不断提高，自从 1965 年第1 次报道该病以来，国内外已有超过 200 例相似病例陆续被报道。由于 PDLBCLL 的临床表现不典型，诊断性检查缺乏特异性，术前诊断困难。笔者对四川大学华西医院诊治的这 1 例 PDLBCLL 患者进行了总结分析，并结合国内外文献报道从以下方面进行讨论。

　　NHL 的病因和发病机制不完全清楚。PHL 的发病机制目前认为主要与感染因素有关，特别是 HCV 感染[-]。Bronowicki 等[]的多中心回顾性研究报道提出：由于 HCV RNA 基因序列不能整合到宿主基因组中，因此认为它是一种间接的恶性转化机制；长期慢性刺激 B 细胞，可能导致这些细胞的拓扑克隆和后来的单克隆扩增。这种 B 细胞扩张可能是由于 HCV 抗原和（或）HCV 及其复制物在外周血单核细胞中的持续存在、对免疫系统的长期刺激导致的；HCV 可诱导慢性感染患者 t（14;18）易位，从而导致抗凋亡蛋白 BCL-242、BCL-43 和单克隆 IgH 重排的过表达，说明 HCV 可能通过诱导 B 细胞克隆增殖和抑制细胞凋亡，在淋巴损伤的多步骤机制中发挥作用；B 细胞增殖的另一机制可能是由于病毒核心和（或）NS5 蛋白对 p21、p53、H-ras 等基因转录的负性或正性调节。

　　Ulcickas Yood 等[]的研究表明，慢性 HBV 感染者 NHL 的发生率是非 HBV 感染者的 2.8 倍。Aozasa 等[]在所研究的 69 例 PHL 患者中发现，HBV 表面抗原阳性率为 20%。然而，Lisker-Melman 等[]和 Mills[]报道了 2 例 HBV 活动性感染 PHL 患者，他们并没有在肝脏内的淋巴瘤细胞中检测到 HBV 表面抗原和核心抗原，因此 PHL 和 HBV 感染是否有关还需进一步证实。

　　除此之外，PHL 的产生还可能与 EB 病毒和 HIV 病毒有关[]，PHL 还可发生在免疫缺陷患者中[, ]，例如器官移植、系统性红斑狼疮等患者。

　　PHL 多见于中年患者，男女比约为 2.5∶1[]，40%～70% 病例有腹胀不适[-, , , ]，其他症状包括低热、乏力、黄疸、食欲不振、恶心、呕吐等。淋巴瘤的 B 组症状见于 37.5%～49% 的病例[, ]。病理分型为弥漫性浸润者极少有暴发性肝功能衰竭和肝性脑病出现[]。有肝炎、肝硬化病史者大约占 10%[]。另外一小部分病例无症状，因体检发现肝占位病变而进一步确诊[, ]。本病例患者主要症状为上腹胀及不适感。

　　影像学表现可表现为 3 种类型：孤立性病变、多发病变及弥漫性浸润，其中孤立性病变最常见（55%～60%）[-]。Gazelle 等[]在一组 23 例肝脏淋巴瘤的研究中发现，孤立病灶占绝大多数，约 64%，未发现弥漫性肝浸润类型；CT 上表现为低或稍低密度。肝脏淋巴瘤缺乏血供。有文献[-]表明，CT 上无明显强化者约占 50%，环形强化约占 25%。因淋巴瘤起源于肝脏间质，增强扫描时部分肿瘤内可见血管影为肝脏固有血管，肿瘤沿血管生长，即“血管漂浮征”[]。在 MRI 上，肿瘤 T1WI 呈低信号，T2WI 呈高信号，增强扫描强化后与 CT 基本相似[]。

　　本例患者实验室检查发现，术前 LDH 值为 487 U/L（正常值 100～250 U/L），根据研究[, -]报道，LDH 升高见于 85% 的病例，术后 65% 病例可降至正常范围内，其余肿瘤标志物未见异常。若病变局限于肝脏，血常规检查无明显异常；若侵及骨髓或脾脏，可出现三系减少等症状[]。71%～85% 病例的肝功能可表现为肝酶、胆管酶及胆红素异常[, -, ]，91.7% 病例 β2 微球蛋白升高[]，85% 病例 LDH 升高[, ]，部分病例还会出现血脂升高[]、血沉升高与 C 反应蛋白升高、冷球蛋白血症[-, ]和高钙血症。AFP、PIVKA-Ⅱ 和 CEA 往往正常[-]。

　　PHL 细胞可能源自于肝巨噬细胞和转化的淋巴细胞[]，其大致分布如下：约 71% 为 DCBCL，约 10% 为黏膜相关性淋巴样组织结外边缘区 B 淋巴细胞淋巴瘤，约 3% 为 Burkitt 淋巴瘤[]。其中 PDLBCLL 的病理表现为肝小叶结构破坏，由中等到较大的异型淋巴细胞弥漫浸润肝脏、门管区和胆管，瘤细胞主要沿着肝脏的窦间隙浸润，破坏肝细胞索，细胞质丰富淡染，核大多呈圆形，染色质边集，染色质粗，核圆形或轻度不规则，可见泡状核及明显核仁，病理性核分裂象易见。免疫表型：瘤细胞弥漫表达 CD19、CD20、CD79a 等 B 细胞抗原，生发中心样亚型还表达 CD10 和（或）BCL-6，非生发中心样亚型则 CD10 和 BCL-6 阴性，MUM1 阳性或阴性[]。本例患者的免疫表型：CD20（+）、BCL-6（+）、MUM1（+）、Ki-67/MIB-1（+，80%）；另 MYC（+，40%）、BCL-2（+，80%），为双表达淋巴瘤（double express，DE），提示预后不良。且该病例的 CD5（+），通常代表是 PDLBCLL[]。

　　大多数 PHL 病例的预后较差，影响预后的因素包括年龄、一般状况、病灶大小、病理亚型、LDH 升高和并发基础疾病如肝硬化、慢性活动性肝炎、HIV 感染及免疫缺陷。其平均生存周期为 15.3 个月（3～123.6 个月）[]。

　　手术切除、放疗、化疗及上述方法联合为 PHL 的治疗方式。若患者的肝功能及一般情况尚可，治疗手段倾向于选择手术切除[]。目前在能手术切除的局限性 PHL 病灶、化疗前或化疗后为减少肿瘤负荷的病例均可采用 PHL 手术治疗[]，但是在所有病例中单纯手术治疗不能达到持续完全缓解，只能达到平均 22 个月的生存期[]，且部分病例存在复发。

　　目前，手术风险高和不适合手术治疗的PDLBCLL 病例多采用化疗的手段，其指征包括肿瘤无法切除、肝脏多发肿瘤或弥漫性浸润、肝外侵犯（重要血管和胆道）、病理分型恶性程度高等。CHOP 治疗方案为标准化疗方案，但仅采取化疗治疗手段，患者的预后较差，中位生存期只为 6 个月[]。Page 等[]的回顾性研究发现，24 例患者在采用联合化疗后 5 年完全缓解率为 83.3%。采用 CHOP 方案同时加用新型靶向药物—利妥昔单抗，治疗后 5 年生存率可达 43%[]。另外，R-CHOP 方案可以延长患者的生存周期，同时提高 PHL 的缓解率。研究[]还发现，在使用了包含蒽环类抗生素在内的化疗方案的 PHL 结节样浸润者中 2 年生存率超过 90%，预后相对较好；未使用者 2 年生存率不足 20%，远低于使用者。此外，在化疗的基础上再放疗，可取得较化疗更长的平均生存期[]。

　　另外，术前联合化疗在减轻肿瘤负荷，增加手术机会，预防术后复发和延长生存期方面起着非常重要的作用。Avlonitis 等[]研究发现，接受了手术和术后辅助化疗的 14 例病例中，其平均生存期约为 20.7 个月（10～123.6 个月）。赵翠翠等[]指出，对于病灶较大、手术困难者，可先行化疗使肿瘤缩小后再行手术治疗，同时术后应联合化疗、放疗、生物免疫治疗等治疗方式的进一步治疗。有个案报道，接受手术联合术后化疗、放疗 3 种治疗方式的 PHL 患者的生存期超过 5 年[]。

　　总之，PHL 临床罕见，其临床表现、实验室检查结果和影像学表现无特异性。由于缺乏前瞻性临床试验研究，所以无最优治疗方式推荐。目前倾向于化疗前或化疗后手术治疗，且需包含蒽环类抗生素的化疗方案。PDLBCLL 对化疗较为敏感，其预后较原发性肝癌较好，因此临床医生应加深对该病的认识，做到早诊断和早治疗。亦可根据患者基础情况和病情特点来制定个体化治疗方案。

　　重要声明

　　利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。

　　作者贡献声明：黄阳和李先泰共同撰写本文；易成对本文提出宝贵意见并给予修改；郑金利和蒲星宇负责相关资料和文献的收集；蒋利对文章进行整体规划和指导；严律南对文章进行整体把控。

　　伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会的伦理审核批准［批文编号：2019 年审（718）号］。