【醉仁心胸】利多卡因无阿片平衡全身麻醉与舒芬太尼平衡全身麻醉相比可减少体外循环心

　　编译：邹芫沅；审校：邱郁薇、吴镜湘

　　上海交通大学医学院附属胸科医院麻醉科

　　

　　摘要

　　背景：目前尚无证据证实非阿片利多卡因麻醉用于体外循环心脏手术的效果。本研究拟评估比较利多卡因平衡全身麻醉和标准舒芬太尼平衡全身麻醉应用于CPB心脏手术对术后并发症和阿片类相关不良事件的影响。

　　方法：纳入2019-2021行体外循环心脏手术的患者。排除标准包括行心脏移植手术、左室辅助装置植入和不停跳搭桥手术的患者。患者分为阿片类平衡全身麻醉组和无阿片利多卡因平衡麻醉组。主要研究指标为术后综合并发症包括呼吸衰竭和谵妄的发生率，次要研究指标包括急性肾损伤、肺炎、死亡、重症监护病房（ICU）时长和住院时间。

　　结果：研究纳入了859例阿片类平衡全身麻醉患者和913例利多卡因无阿片平衡麻醉患者。倾向性评分匹配后每组有772例纳入最终分析。无阿片平衡麻醉组有186例（24.1%）患者、阿片类全身麻醉组有236例（30.5%）发生了术后综合并发症。无阿片平衡麻醉患者术后综合并发症发生率较低，OR为0.72 （95% CI, 0.58–0.92; P = .027）。两组患者急性肾损伤、死亡和住院时长的发生率无显著性差异。

　　结论：利多卡因无阿片平衡麻醉方案可减少体外循环心脏手术患者术后基于呼吸衰竭和谵妄在内的综合并发症。（Anesth Analg 2023，136(5):965-974）

　　在过去的几年中，阿片类药物为主的平衡全身麻醉已经受到了非阿片类药物平衡全身麻醉的挑战。近年来，采用非阿片类药物麻醉、避免阿片类药物相关不良事件的方法吸引了麻醉医生们的注意。一些研究已经探索了非阿片类药物全身麻醉在心脏手术中的使用，证实了非阿片类药物平衡麻醉的可行性。一项回顾性研究表明，非阿片类药物平衡麻醉术后额外无创通气、低氧血症和谵妄相关事件发生率较低。根据已有文献，避免使用阿片类药物可能改善患者预后。但是这一方法对术后肺部并发症的临床影响还不确定。两项小型回顾性研究阐述了非阿片类药物麻醉的一些临床益处。

　　心脏手术是一种非常特殊的手术类型，术后患者可能存在围术期循环和呼吸不平稳的风险，麻醉策略对其结局的影响很难展现。目前依然没有大型研究来评估非阿片类药物平衡麻醉在心脏手术患者中的效果，其中有两个重要问题仍未得到解答。第一，体外循环（CPB）心脏手术中，持续输注利多卡因是否安全？第二，在心脏手术中避免应用阿片类药物是否会有更好的临床结局？还需要更多的临床数据来阐明这些重要问题。

　　因此，本研究的主要目的是评估比较利多卡因平衡全身麻醉和标准舒芬太尼平衡全身麻醉用于CPB心脏手术对术后并发症（如术后呼吸衰竭和谵妄）的影响。次要研究目的是比较两组急性肾损伤、死亡的发生率和重症监护病房（ICU）时长和住院时间（LOS）。

　　方法  

　　研究设计与伦理  

　　本项研究在对患者进行回顾性收集前已在clinicaltrials.gov上注册，编号NCT05136794, 主要研究者Guinot PierreGrégoire，注册日期: 11月29日，2021，比较利多卡因与舒芬太尼麻醉用于体外循环心脏手术。 本项研究是一项回顾性、观察性、倾向性匹配的单中心研究，所属医院为Dijon，France，收集2019-2021年期间的患者。研究方案已得到法国麻醉与重症学会伦理委员会批准（CERAR, IRB 00010254），豁免知情同意。然而这些患者在住院期间均已签署因研究和论文发表为由获取数据的书面知情同意。研究符合1964年赫尔辛基宣言，文章撰写遵循 STROBE指南。  

　　患者  

　　纳入标准：  

　　1.患者年龄≥18岁；

　　2.体外循环心脏手术：冠状动脉搭桥术（CABG）、瓣膜疾病（主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣、肺血管）、联合手术、升主动脉疾病等。  

　　排除标准：  

　　1.不使用体外循环的心脏手术；

　　2.左心辅助装置；

　　3.心脏移植；

　　4.同时使用舒芬太尼和利多卡因；

　　5.数据不全。

　　术中管理

　　根据国际指南来维持和停用术前药物。所有患者的麻醉、CPB操作和术后管理均为标准化流程。麻醉方式根据麻醉医生的偏好进行选择，独立于外科医生和体外循环师的偏好。研究机构2019年引入了标准化非阿片类药物全麻方案进行麻醉。该方案包括氯胺酮、地塞米松及利多卡因等药物。

　　阿片类药物平衡麻醉组：  

　　诱导和维持均使用舒芬太尼，维持效应室浓度0.3-0.5ng/mL。舒芬太尼维持使用Gepts靶控输注模型。

　　非阿片类药物平衡麻醉组：  

　　利多卡因诱导剂量为1.5mg/kg静脉注射，给药超过10分钟，然后持续输注1.5mg/kg/h。

　　诱导时，无论全麻方案如何，所有患者均接受静脉注射氯胺酮（0.3-0.5mg/kg）和地塞米松（0.1mg/kg）。两组患者麻醉诱导均采用静脉注射异丙酚（0.4-2mg/kg），维持使用 Schnider靶控输注模型（从效应室浓度2-4ug/mL开始）。根据脑电双频指数（Covidien）来滴定镇静深度，目标值为40-60。两组患者均采用顺阿曲库铵（0.15mg/kg）辅助气管插管。手术结束时停用舒芬太尼或利多卡因。

　　出现术中高血压（收缩压> 140mmHg）时，若心率>80次/分，使用艾司洛尔治疗，若心率<80次/分，使用乌拉地尔或尼卡地平治疗。手术开始前采用超声引导下左旋布比卡因（0.125mg/mL）或罗哌卡因（2mg/mL）神经阻滞进行局部镇痛。胸廓切开患者采用前锯肌阻滞，胸骨切开CABG手术采用胸骨旁阻滞，其他指征胸骨切开手术采用胸横肌平面阻滞。

　　CPB前后及ICU中机械通气选择肺保护通气策略（潮气量6-8mL/kg理想体重，呼气末正压5-14 cmH2O，肺复张手法），调整FiO2维持SpO2在95%-99%之间，且CPB期间无肺通气。

　　ICU管理  

　　手术结束时，所有患者均保持异丙酚输注镇静，机械通气至血流动力学稳定和恢复正常体温，失血量在可接受范围内（<1mL/kg/h）。循环支持预定终点：平均动脉压>65mmHg，心指数>2.2L/min/m2，尿量>0.5mL/kg/h。标准化镇痛包括对乙酰氨基酚、吗啡和其他补充镇痛。

　　所有数据均连续记录在机构数据库中。记录以下变量：年龄、性别、体重、身高、个人史、美国麻醉学协会（ASA）评分、EuroSCORE II、心脏手术类型、术前左心室射血分数、CPB持续时间、主动脉夹闭时间、术中输血、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、肌酐值、拔管时间（小时）、住院期间发生并发症、住院总时间。所有的数据均从机构数据库中匿名提取。

　　结果测量/目标结果  

　　主要终点：主要终点为与阿片类药物相关不良事件的发生率。在这些综合指标中，我们选择了基于既往临床试验、熟知的与围术期阿片类药物使用相关的不良事件。综合术后并发症指标：（1）术后必须使用无创通气或高流量给氧和或（2）术后机械通气超过24小时和或（3） 

　　再插管和或 (4) 术后急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和或（5）术后谵妄。.

　　次要终点：急性肾损伤、脑卒中、肺炎、住院死亡、ICU时长和住院LOS。

　　并发症的定义  

　　并发症的定义基于欧洲麻醉学会颁布的标准。ARDS：氧合指数PaO2/FiO2 比值≤300，胸片提示双肺浸润影，排除容量过负荷。肺炎：由于以下一项或多项原因怀疑感染使用抗生素：新出现的痰液或性质改变，发热，白细胞计数>12×109/L。急性肾衰依据KDIGO标准。谵妄的评估采用重症监护室意识模糊问卷（ICU-CAM）。

　　统计分析  

　　该研究定量数据采用中位数（四分位数间距）表示，分类数据用频率和百分比表示。

　　研究运用倾向性评分匹配来分析心脏手术中应用利多卡因的影响。倾向匹配采用最临近算法，1:1匹配，为减少两组间潜在的混杂因素的影响，卡钳值设定为<0.2 倾向性得分的标准差。选取了12个协变量：ASA评分、EuroSCORE II、冠状动脉疾病、阻塞性呼吸暂停综合征、肺动脉高压、他汀类药物使用、手术次数、瓣膜疾病、联合手术、CABG手术、升主动脉手术和急诊手术。选择这些变量的考虑有两点，一是已被验证的评分，如围术期相关（ASA评分）和手术相关（EuroSCORE II评分）；二是可能让两组基线不平衡的临床因素。基线不平衡的标准为单因素统计p<0.2。

　　匹配后两组的主要治疗终点采用McNemar检验。采用逻辑回归法来评价治疗效果。次要终点的比较采用McNemar检验或Wilcoxon秩和检验。所有的分析均使用R软件3.4.4完成。运用“MatchIt”数据包来进行倾向性评分匹配。研究测试分析了多个结果，因此使用了Bonferroni校正对统计学显著性阈值进行了校正，并设置为P<0.008（0.05除以6）。

　　本研究纳入了1772例患者，加权样本772例患者接受非阿片类药物平衡麻醉。在power为85%，检验显著性水平为0.05，实验组结局发生比例假设为0.35，OR≥0.7时，样本量需要1302例（每组651例）。

　　结果  

　　研究共有1772例患者符合纳入标准，匹配和分析后共1544例，每组772例。匹配后，两组患者在人口统计学特征或心脏手术类型上没有显著差异。【见表1】

　　总体研究人群中位年龄为69岁（62-75岁），主要为男性（n = 1175；76%），EuroSCORE II的中位数为2.2（1.2-4.5）。最常见的手术是瓣膜手术（主动脉瓣和/或二尖瓣）、冠状动脉搭桥手术或联合手术（表1）。手术数据和麻醉数据见表2。

　　

　　

　　

　　主要结局  

　　利多卡因非阿片类平衡麻醉组有186例（24.1%）患者、舒芬太尼平衡麻醉组有236例（30.5%）患者出现复合并发症【表3，图】。利多卡因非阿片类药物平衡麻醉与较低的术后复合并发症相关，OR，0.72 （95%CI，0.58–0.92；P=0.027）。

　　次要结局

　　两组间急性肾损伤患者数量（177例 vs 178例，P=1）、肺炎患者数量（59例对42例，P=0.104）和死亡患者数量 （34例vs 34例，P=1）没有统计学差异（表3）。非阿片类药物平衡麻醉组ICU住院时间较短（2 [1-3]天vs 3[1-4]天，P= 0.001），但总体住院时间无显著差异（8[7-12]天 vs 9[7-12]天；P=0.790)。

　　

　　讨论

　　这项倾向性评分匹配研究表明，利多卡因非阿片类平衡麻醉与较低的术后复合并发症（呼吸功能衰竭和谵妄）发生率相关。其他术后事件在非阿片类药物平衡麻醉和阿片类药物平衡麻醉之间没有差异。

　　近年来，人们对非阿片类药物平衡麻醉越来越感兴趣，特别是围手术期事件风险大的手术。尽管这一麻醉技术已经得到了很多的关注，但很少有随机对照研究或大型队列研究探究其与术后并发症之间的关系，特别是心脏手术。一些病例对照研究已经发现了这一技术在镇痛方面的潜在益处，虽然临床意义看起来并不大。因此，即使这种方法是可行的，但其安全性和术后并发症的发生率仍存在疑问。本研究表明，在心脏手术中使用利多卡因（而不是阿片类药物）术后肺部并发症和谵妄发生率较低。

　　这一术后积极结果或许能用心脏手术中未使用阿片类药物、利多卡因和/或糖皮质激素、氯胺酮的作用来解释，这些因素可以降低术后阿片类药物的用量。心脏手术中使用大剂量的阿片类药物是一种传统的做法，但使用伤害性监测系统滴定阿片类药物可以安全且显著地减少阿片类药物用量。舒芬太尼的剂量越低，阿片类药物不良反应也越少。这种影响也可以通过手术中不使用阿片类药物来实现。术中不使用阿片类药物可能与早期拔管、降低无创通气的需求有关 ，其原因是吗啡相关的副作用减少。谵妄也可能与术中使用阿片类药物有关。另一种解释可能是利多卡因、糖皮质激素和氯胺酮的抗炎和对肺部及大脑的保护作用。这些效应仍存在争议。然而，报告这些影响的研究是在阿片类药物平衡麻醉期间进行的，存在“阿片类偏倚”的可能。本研究中，部分患者手术过程中没有使用阿片类药物。根据我们的临床经验和此前的一项研究，未使用阿片类药物的全身麻醉患者在术后数小时苏醒情况更好、更佳。这些作用可以解释术后并发症发生率减少与大剂量阿片类药物的副作用之间的关系。

　　述评：

　　对临床实践的影响  

　　该研究结果提供了在心脏手术中使用利多卡因的“安全性”数据。这应该是第一个较大的探索非阿片类药物麻醉与术后并发症与阿片类药物副作用之间关系的研究。术中应用利多卡因的主要临床益处可能是针对术后肺部并发症或术后谵妄风险高的患者。在其他情况下，使用小剂量阿片类药物的阿片类药物平衡麻醉联合局部胸壁镇痛可能是最有效和安全的技术，目前的指南也推荐这种方法。另一个需要讨论的问题是该类型的麻醉在早期围手术期康复计划中的位置，在这些临床实践中所观察到的临床效应很可能会更小。

　　这项研究也存在一定局限性。首先，这是一项回顾性的单中心、倾向性匹配研究。阿片类和非阿片类麻醉的分组选择是基于主麻医师的个人倾向，这种倾向会产生与麻醉管理相关的偏倚。麻醉医师对临床结局指标的影响还比较少，二期多为阴性结果。尽管这项研究的结果来自于回顾性大样本队列研究，然而倾向性评分的使用和单中心研究的特点，使得这项研究结果在解读和推广上受到一定局限。术后综合并发症的标准参考了关于这一主题的既往文献，然而并没有将肺炎纳入其中，因为术后肺炎可能机制更为复杂且影响因素众多，其中很多因素与麻醉无关，这些因素也囊括在倾向性匹配分析中。综合并发症指标可以较多个终点指标提供更为可靠和简单的分析结果，因为多个终点指标容易犯Ⅰ类错误。对于研究中并发症的定义也需要讨论，然而我们参考的是国际指南，与既往心脏手术的标准相似。这些并发症均为标准化的并发症，对循环支持、通气支持、镇静/镇痛和谵妄评估都遵循标准化方案。

　　所有术后并发症事件来源于医疗病例、生物学检查等记录，并发症的发生率与既往研究中观察到的发生率相似。尽管此项研究结果比较积极，但尚需多中心的大样本研究来证实利多卡因在心脏手术中的益处。

　　总而言之，这项研究发现在体外循环心脏手术患者，非阿片平衡麻醉可以减少包括呼吸衰竭和谵妄在内的术后并发症，其他术后并发症在非阿片平衡麻醉和阿片类平衡麻醉两组之间无明显差别。

　　翻译：邹芫沅

　　审校：邱郁薇、吴镜湘

　　参考文献

　　Guinot PG, Andrei S, Durand B, Martin A, Duclos V, Spitz A, Berthoud V, Constandache T, Grosjean S, Radhouani M, Anciaux JB, Nguyen M, Bouhemad B. Balanced Nonopioid General Anesthesia With Lidocaine Is Associated With Lower Postoperative Complications Compared With Balanced Opioid General Anesthesia With Sufentanil for Cardiac Surgery With Cardiopulmonary Bypass: A Propensity Matched Cohort Study. Anesth Analg. 2023 May 1;136(5):965-974. doi: 10.1213/ANE.0000000000006383. 

　　（ 仅供医学专业人士参考）

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