呼吸疾病生物样本库资源共享平台开发与应用

　　广州医科大学附属第一医院；上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科

　　罗文婷， 陈盼， 李庆云， 丁永杰， 陈若可， 郑劲平

　　【摘要】呼吸系统疾病是人类常见的疾病,其具有较高的发病率和病死率,影响人类的健康和降低患者的生活质量。临床患者的生物样本是疾病研究的基础,生物样本库的发展将促进疾病的研究。通过有效途径实现生物样本和数据资源共享是提高科研研究效率的关键。本文阐述了资源共享平台的开发与应用,包括平台构建背景、门户网站和移动终端的简介、平台的数据架构、安全的管控措施、共享的伦理机制,以及如何利用平台实现资源共享、平台应用的方向和预计达成的目标等。开展呼吸疾病领域的资源共享服务,以期吸引更多单位的交流与合作,共同为呼吸疾病诊疗与研究领域做出贡献。

　　【关键词】呼吸系统疾病；生物样本库；资源共享平台；开放

　　呼吸系统疾病以COPD、支气管哮喘等疾病为代表,因其危害性、持久性、反复性而与心脑血管疾病和恶性肿瘤等被共同列为四大慢病之一。研究显示,我国COPD 患者人数约为1亿人,患病人数急剧增加,而且病死率较高,已经构成我国重大疾病负担,防治形势严峻。临床患者的生物样本是疾病研究的基础,通过对患者的样本进行疾病生物标志物的研究,分析疾病的发病机制,促进基础研究与临床相结合,最终达到改善疾病诊治和预防的目的。但在我国卫生信息建设体系中,特别是医疗系统信息化建设方面,存在着数据分散、标准不一、质量欠佳等各种问题,造成大数据难以整合、资源难以共享的局面。

　　国外的一些研究机构首先探讨了打破这种局面的理论和方法,其中包括对共享方式的研究、生物样本库建设现状的分析、国家在共享层面的政策支持、期望实现的共享前景等,对资源共享起到一定的推进作用。相对于国外研究现状,国内的研究主要停留在对已有的成果解析,缺乏深入分析和自主创新。根据我国目前相关法制建设、临床研究资源管理现状,借鉴国外共享法律规范和理论成果,建立中国临床研究资源共享平台具有理论上、技术上和实践上的可行性。

　　因此,通过建立呼吸疾病生物样本库资源共享平台(以下简称 “共享平台”),对呼吸疾病捐献者的样本资源及其临床信息进行采集、处理、保藏、质控和应用,平台面向医疗人员和科研人员开放,为已注册的研究者提供浏览、检索与申请合作等基本功能,并不断优化,旨在为推动呼吸疾病诊疗规范化进程做出贡献。

　　1.1 呼吸疾病生物样本实体库 呼吸疾病生物样本库依托国家呼吸系统疾病临床医学研究中心于2007年开始建设,已具备超低温冰箱存储区、液氮存储区、自动化样本处理设备、预处理室、实验室及配套设施,并配备完善的监控程序,保障样本库的正常运转。本样本库以保藏呼吸系统疾病生物样本资源为主,涵盖的疾病种类主要有COPD、支气管哮喘与过敏免疫性疾病、呼吸系统感染、肺部肿瘤等。保藏的生物样本有常规样本,如血液、尿液、粪便、手术病理组织等,也收集呼吸疾病特有的一些样本,如痰液 (包括诱导痰)、肺泡灌洗液、胸腔积液、咽拭子浸液等,并建立了严格的管理制度和标准操作流程。目前广州医科大学附属第一医院生物样本库实体库已收集超过100万份的生物样本资源,随着样本库的发展,样本资源的存储能力也将不断扩大。

　　1.2 呼吸疾病生物样本信息数据库 生物样本保藏的全过程包括采集、运输、接收、制备、储存、出库、销毁等相关信息和数据由培训上岗的工作人员通过规范化建设的样本信息管理系统登记和管理,系统拥有一套统一的编码规则,能够保证样本条码的唯一性和可追溯性。管理系统与医院信息系统、实验室信息系统、医学影像系统和电子病历系统等实现数据对接,为生物样本后续使用提供更加完善的临床信息。在此基础上,开发建设信息统一管理和共享网络化的资源共享平台,共享数据脱敏后上传展示,并针对不同访问权限的用户开放相应等级的数据范畴,研究者亦可通过检索查询等方式获取所需的资源,实现医院临床科室间、跨医院、跨地区的样本库资源共享服务。

　　1.3 共享平台的建设体系 平台依托于国家呼吸系统疾病临床医学研究中心组织架构体系建设,根据呼吸系统疾病生物样本库管理标准规范流程对捐献者各种生物样本 (如血清、血浆、血细胞、上下呼吸道分泌物、支气管和肺组织、肺泡灌洗液、胸腔积液、尿液、痰液等)及临床信息进行管理,实现临床研究中心、各分中心及协作单位之间的信息化公开和资源共享。并加强与国际上呼吸系统疾病生物样本库的联系,建立国际标准化的呼吸系统疾病生物样本库资源共享平台 (图1)。

　　构建共享平台,致力于打造全国乃至全球呼吸疾病领域最全面、可共享的整合体系之一,促进样本资源的合理利用。平台的注册域名为https://rdbiobs.gyfyy.com/,截至2020年2月可共享生物样本资源累计22万份,其中包括本院样本库资源20.6万份,合作单位样本资源1.4万份,平台展示的数据均经过数据脱敏 (脱敏处理捐献者隐私信息)。通过互联网建立共享平台,不仅可以让研究者获取可利用的资源信息,更可以让公众通过平台了解到样本库建设的意义与价值,为推动样本库的持续发展起到了反哺作用 (图2)。

　　2.1 门户网站 面向公众开放的共享平台门户网站已投入运营,公众通过门户网站可浏览共享资源的基本信息,已注册用户可申请生物资源合作使用。网站的主要栏目和功能如下:“首页”展示了行业信息、单位信息、新闻资讯、团队信息等,以及子系统功能导航；“资源库介绍”展现按病种分类资源库的相关信息介绍,以及合作单位和研究项目组的简介；“资源共享合作”展示了可共享的各类疾病捐献者的样本资源信息,可以通过关键字对数据库进行结构化和非结构化的检索,方便查询符合条件的资源,提出申请利用；“统计数据”能根据不同维度实时更新共享平台上展示的资源条目,更为直观；“关于我们”提供联系方式、仪器设备、单位信息、团队信息等资讯。已登录用户还可进入 “个人中心”管理个人账户,进行样本申请,并查看审批情况,以及样本使用后相关数据的上传,以维系共享平台的可持续运转。

　　

　　图1 呼吸疾病生物样本库资源共享平台构建模式

　　2.2 移动终端 移动终端是共享平台在移动设备终端的应用系统,开发基于微信的功能,实现信息浏览、数据采集、交流互动、在线申请预约、查询查看等功能。用户通过手机微信端登录共享平台,查看生物样本信息和可共享资源的基本信息；实现移动网上申请样本,简要查看样本申请使用的审核进度。为方便研究者的使用,移动终端的展示数据也实现了与门户网站的同步和实时更新。

　　

　　图2 呼吸疾病生物样本库资源共享平台功能结构

　　共享平台建设最重要的是遵循标准化原则。首先需要明确数据架构建设形式,制定统一的数据共享标准；其次应注重基于开放网络的平台的安全问题,以及人类受试者隐私保护和伦理审查等内容。

　　3.1 共享平台数据架构建设 在技术上采用业界先进、成熟的软件开发技术,浏览器/服务器体系结构实现客户端可在任何地方进行操作,而不用安装专门的软件,使用户可简单方便地使用共享平台；服务端版本升级或扩容不会对客户端造成影响,因此可以实现便捷的服务器动态节点调整以实现分布式部署。最大限度地满足信息资源整合以及开放平台相关需求,把对数据的整合、交换共享、开放服务的支持作为第一要素进行考虑。

　　3.2 共享平台安全管控 部署于网络的系统,信息的安全保护显得尤为重要,建设者应当从多方面、多角度考虑安全措施。

　　3.2.1 应用程序编程接口管理平台集成要求 本平台可能向合作伙伴、开发人员、移动应用程序或云服务开放数据,涉及的外部接口较多,对外部接口的管理也非常重要,建设时要求必须集成第三方成熟的应用程序编程接口管理及安全平台,对访问的应用程序编程接口进行认证安全管理、访问量控制、访问代理管理等。

　　3.2.2 数据采集与脱敏 共享平台通过对不同数据展示权限的设置,规定了数据信息的分级,并设置访问权限,不同等级账号有不同的查看及操作权限,有利于数据安全的管理。所有在平台上展示的数据均已隐去捐献者信息,不可溯源,符合保密原则。规定捐献者个人信息如姓名、肖像等为第一级别数据信息,不采集也不可在平台展示；规定捐献者诊疗数据如检查检验信息、各项评估量表等为第二级别数据信息,在平台仅展示 “有”或 “无”,这类信息通过注册申请,签订合作协议后方可共享资源；规定研究信息如捐献者编码、性别、样本基本信息等为第三级别数据信息,在平台作为资源基本信息展示,此为资源提供者需要提供的数据范围。

　　3.2.3 系统基建的保护措施 加强系统基建部分的保护措施,首先应防止病毒攻击、断电、过载、人为破坏等对系统安全造成的损失。同时具备识别进入系统的人员信息的功能,只允许认证通过的用户登入。注册账户需由平台管理办公室专人审批通过之后,根据账号分配不同的数据获取权限,如研究者希望获得更加全面的资源数据,应当向平台管理办公室提出申请,提供研究相关的证明材料,经由平台学术委员会和伦理委员会审批通过后,方可获取已脱敏的资源数据。基于用户角色与权限的绑定验证,防止使用逻辑漏洞的低权限用户越权访问高权限用户能查看的信息。用户敏感信息也采用国密SM4算法,在数据库以密文形式存储,将信息外泄的风险尽可能地降低。此外,还需制定信息安全事故预案,后台数据存储的服务器异地备份,紧急情况下能够迅速恢复备份数据,保证平台的持续运行。

　　3.2.4 信息安全管理体系认证 严格执行信息安全管理体系 (ISO27001),并按照国家信息安全保护等级三级认证的要求开展资源共享平台的开发及维护工作,从开发流程、人员管理、环境设施、系统软硬件等多方面、全方位地保障数据的安全,把共享平台建设扎实,增强合作信心。

　　3.3 伦理审查与知情同意

　　3.3.1 伦理审查 机构伦理审查是保护捐献者权益的重要手段,成立生物样本库伦理委员会,规定委员会的职责和权限,针对涉及临床研究的资源申请,严格审查其研究方案的目的与方法、知情同意书的细则等,确保临床研究符合伦理要求[11]。建立健全伦理审查程序,避免违规利用生物样本资源,保障捐献者的合法权益,符合样本库运营的规范性。

　　3.3.2 知情同意 尊重和保护样本捐献者的隐私,充分并如实告知捐献者研究的目的、涉及的隐私信息及存储和保密措施。在捐献者充分知情后由其自主决定捐赠与否,不得采取任何措施干预捐献者的自主决定权。在签署知情同意书后,如捐献者中途提出退出研究,样本库也应该尊重捐献者的意愿,将相关信息和样本进行销毁。对丧失或者缺乏维护自身权益能力的捐献者 (弱势人群),应当予以特别保护[12]。

　　目前国内大多数样本库依托公立医院或者科研机构创建,主要服务于基础科学研究或临床医学研究,而且大部分样本自采自供,导致当前样本库相互封闭、重复分散的格局,缺乏有效的共享应用机制。

　　生物样本库共享机制的差异受不同管理组织架构的影响,但是无论以什么形式建设,为保证资源的共享,打造便于获取共享资源的公开信息平台、建立一套标准统一的底层数据库、制定规范化的共享内容与流程、形成各方认可的共享利益分配方式等都是实现网络共享的基础和必要条件。国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 (广州医科大学附属第一医院)现已召集全国近30家合作单位参与共享平台的建设计划,在生物样本公开、共享和样本库可持续发展等方面积极探索与实践,征集多方意见和建议,不断完善共享平台管理办法,明确共享平台的组织架构、准入规则、权益细则、保密与共享原则、知情同意等内容。为提高样本利用率,体现样本价值打造一个全面的管理体系。

　　国家呼吸系统疾病临床医学研究中心将建设呼吸疾病生物样本库及其共享平台作为工作重点之一,旨在建立全面的、开放的共享机制支撑公共科研需求,提高呼吸专科领域的成果转化与产出。在国家相关政策法规的引导下,积极建设资源共享平台,探索资源共享最佳方式,推进呼吸专科领域资源共享与整合。

　　4.1 申请资源合作共享 资源申请者应该是符合规定资质的学术机构、科研院校、组织或个人,或者是具有医学研究经验的商业组织。申请共享资源时应展示研究团队的科研能力、相关领域的研究成果等以评估样本资源的充分利用性,明确申请样本的研究方向、目的及意义,具体的研究方案、基金项目书以及经费支撑等相关内容。根据平台管理办法与共享流程 (图3),实现持有者与申请者的双赢。

　　

　　图3 申请资源合作流程

　　4.2 样本库资源交流契机 具备相应的生物样本采集、提取、分装、转运、储存、销毁的硬件条件以及具有相关资质的生物样本库、资源保藏单位、科研院所等,按照共享平台规定的资源信息采集范畴提供相应的样本数据信息,并保证资源信息来源的合法、合规、安全,则可在平台上展示样本资源以寻得更多的合作共享,也将成为平台会员单位,拥有更加开放、广泛的权限 (图4)。

　　随着生命科学的发展与转化医学理念的不断深入,生物资源样本库成为越来越多研究中必不可少的一个环节,随着样本库的不断发展与扩大,信息、数据管理也变得尤为重要。现在我们处于生物样本资源共享的大时代,但要真正实现规范统一、制度健全、信息无阻的共享目标,任重道远。

　　

　　图4 样本提供者使用平台流程

　　资源共享平台作为一种实现共享的有效方式,能更有针对性地提供生物样本,扩宽研究领域,弥补当下各样本库的闭门建设、资源利用率不高的弊端。本平台由多家单位共同建设,由国家重点专项等经费支持运营,拥有规范的平台网络建设和明确的分工,以及严格的伦理审查机制,确保平台建设的合法合规。

　　虽然现有共享的经验不足,推广的力度有限,平台的应用也有待进一步提升,与实现真正意义上的资源共享存在一定的距离,但呼吸疾病生物样本库愿为构建共享平台进行探索,推进国内众多呼吸研究机构开展国际学术交流合作和信息共享,期望能以呼吸专科领域作为一个突破口,服务科研与医疗研究,促进成果产生与转化,回馈社会与公众。

　　利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

　　参 考 文 献

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