GIP衍生物及其用途的制作方法

　　本申请涉及新颖的肽，其为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)类似物的衍生物，具有改善的在溶液中的物理稳定性和延长的作用曲线，并且涉及所述gip衍生物的药学用途。

　　序列表的援引并入

　　名称为“180016sequencelisting_st25”的序列表为58,669个字节，创建于2019年4月9日，并且通过引用并入本文。

　　背景

　　葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip，也称为胃抑肽)是两种内源性肠降血糖素之一，是在摄入食物后从肠k细胞释放的42个氨基酸的肽激素。gip和另一种肠降血糖素——胰高血糖素样肽1(glp-1)——是肠内分泌细胞源性肠激素，导致肠降血糖素作用，据估计其占对口服葡萄糖攻击的总胰岛素反应的70％以上。

　　由于肠降血糖素作用，gip受体已成为诸如肥胖症和糖尿病等代谢疾病的治疗中引人注目的药物靶标，gip受体激动剂既可以单独使用，也可以与glp-1受体激动剂联合使用，或与glp-1/胰高血糖素受体协同激动剂联合使用。由于二肽基肽酶-4(dpp-iv)介导的失活，gip本身的血浆半衰期很短，并且由于在溶液中形成原纤维的较高倾向，因此其物理稳定性较差。

　　描述了披露不同gip受体激动剂和/或其潜在医学用途的专利申请，例如在wo2016/066744、wo2016/034186、wo2012/055770和wo2012/167744中公开的。gip/glp-1受体协同激动剂及其医学用途也已在例如wo2013/164483和wo2014/192284中进行了研究。

　　本发明的衍生物除了提供改善的稳定性之外，还提供了具有延长的作用曲线的新型修饰的gip类似物。

　　技术实现要素：

　　本发明涉及gip类似物的衍生物，其在与hgip(1-31)的位置24相对应的位置处具有赖氨酸(seqidno:3)。

　　在一些实施方案中，所述衍生物包含gip类似物，该gip类似物在与hgip(1-31)的位置24相对应的位置处具有赖氨酸(seqidno:3)，并且具有与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团。

　　在一些实施方案中，所述衍生物包含gip类似物，该gip类似物在与hgip(1-31)的位置24相对应的位置处具有赖氨酸(seqidno:3)，具有与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团，并且可以包含至多7个另外的氨基酸置换，即，也被描述为与hgip(1-31)相比最多8个置换。

　　在一些实施方案中，所述衍生物包含gip类似物，该gip类似物在对应于hgip(1-31)的位置24的位置处具有赖氨酸(seqidno:3)，具有与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团，并且可以包含至多7个另外的氨基酸置换，其中所述置换位于与式i的位置1、2、14、16、18、20和/或31相对应的一个或多个位置处。

　　此外，本发明涉及包含gip类似物的这类衍生物和药学上可接受的辅料的药物组合物，以及所述衍生物的医学用途。

　　在第一方面，本发明涉及能够激活gip受体的gip类似物的衍生物。在进一步的方面，gip类似物的所述衍生物在激活人gip受体上相比于人glp-1受体和人胰高血糖素受体是选择性的。

　　另外或备选地，在第二方面，本发明涉及单独地或与glp-1受体激动剂组合地在体内具有活性的gip类似物的衍生物。

　　另外或备选地，在第三方面，本发明涉及具有改善的药代动力学性质的gip类似物的衍生物。

　　另外或备选地，在第四方面，本发明涉及具有改善的物理稳定性的gip类似物的衍生物。

　　另外或备选地，在第五方面，本发明涉及具有改善的化学稳定性的gip类似物的衍生物。

　　描述

　　本发明涉及gip类似物的衍生物，其在与hgip(1-31)的位置24相对应的位置处具有赖氨酸(seqidno:3)。在一个方面，本发明的衍生物在与hgip(1-31)的位置24相对应的位置处包含赖氨酸(式i；seqidno:3)，并且包含与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团。

　　在另一方面，本发明的衍生物在与hgip(1-31)的位置24相对应的位置处包含赖氨酸(式i；seqidno:3)，包含与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团，并且其中式i可以包含至多7个另外的氨基酸置换，也被描述为与hgip(1-31)相比最多8个置换。

　　在另一方面，本发明的衍生物在与hgip(1-31)的位置24相对应的位置处包含赖氨酸(式i；seqidno:3)，包含与所述赖氨酸的ε氨基连接的带负电荷的修饰基团，并且其中式i可以包含至多7个另外的氨基酸置换，其中所述置换位于与式i的位置1、2、14、16、18、20和/或31相对应的一个或多个位置处。

　　另外，本发明涉及包含gip类似物的这类衍生物和药学上可接受的辅料的药物组合物，以及所述衍生物的医学用途。

　　在一个方面，本发明涉及能够激活gip受体的gip类似物的衍生物。在进一步的方面，gip类似物的所述衍生物在激活人gip受体上相比于人glp-1受体和人胰高血糖素受体是选择性的。术语相比于glp-1受体和胰高血糖素受体对gip受体的“选择性”是指这样的衍生物，如在体外在针对受体功能的效力测定如cre萤光素酶功能效力测定中所测量，并通过ec50值所比较的，其相比于glp-1受体和胰高血糖素受体对gip受体显示出至少10倍，如至少50倍、至少500倍或至少1000倍的效力。

　　另外或备选地，本发明涉及单独地或与glp-1受体激动剂组合地在体内具有活性的gip类似物的衍生物。

　　另外或备选地，在一个方面，本发明涉及具有改善的药代动力学性质的gip类似物的衍生物。

　　另外或备选地，在一个方面，本发明涉及具有改善的物理稳定性的gip类似物的衍生物。

　　另外或备选地，在一个方面，本发明涉及具有改善的化学稳定性的gip类似物的衍生物。

　　在下文中，希腊字母可用其符号或相应的书面名称表示，例如：α＝alpha；＝beta；ε＝epsilon；γ＝gamma；ω＝omega；等等。此外，希腊字母μ也可用“u”表示，例如μl＝ul或μm＝um。

　　除非在本说明书中另有说明，否则以单数形式呈现的术语通常也包括复数情况。

　　本文还描述了衍生物、gip类似物的衍生物、药物组合物及其用途，其中开放式术语如“包含”和“包括”可用封闭式术语如“由...组成”等代替。

　　化合物/产物

　　gip受体激动剂

　　受体激动剂可以被定义为与受体结合并引发天然配体所特有的应答的化合物(参见例如“principlesofbiochemistry”,allehninger,dlnelson,mmcox,第二版,worthpublishers,1993,第763页)。

　　如本文所述，“gip受体激动剂”可以被定义为能够激活gip受体的化合物。

　　gip类似物

　　如本文所用的术语“hgip(1-42)”是指人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，其序列以seqidno:1包含在序列表中。具有seqidno:1序列的肽也可以被称为天然hgip或hgip。

　　如本文所用的术语“hgip(1-31)”是指hgip(1-42)的截短形式，其包含hgip(1-42)的氨基酸1-31，hgip(1-31)的序列以seqidno:2包含在序列表中。

　　如本文所用的术语“gip类似物”是指作为hgip(1-31)的变体的肽或化合物。术语“变体”用于指与hgip(1-31)相比包含至少一个氨基酸置换的肽，并且能够激活gip受体。

　　如本文所用的术语“置换”是指肽骨架中的一个氨基酸被另一个氨基酸代替。在一个方面，氨基酸可以通过保守置换来置换。如本文所用的术语“保守置换”表示一个或多个氨基酸被生物学上类似的另一残基代替。实例包括具有类似特性的氨基酸残基的置换，例如小氨基酸、酸性氨基酸、极性氨基酸、碱性氨基酸、疏水性氨基酸和芳香族氨基酸的置换。在一个方面，本发明衍生物的gip类似物可包含一个或多个非天然和/或非氨基酸例如氨基酸模拟物向gip类似物序列内的置换。

　　本发明衍生物的gip类似物可参照以下两方面来描述：i)hgip(1-31)或hgip(1-42)中与改变的氨基酸残基相对应的氨基酸残基的编号(即hgip(1-31)或hgip(1-42)中的相应位置)，和ii)实际改变。例如，[lys24]-hgip(1-31)是指其中hgip(1-31)的位置24已被赖氨酸代替的gip类似物。

　　在一个方面，本发明衍生物的gip类似物在与hgip(1-31)的位置24相对应的位置处包含赖氨酸残基，如式i所述：tyr-ala-glu-gly-thr-phe-ile-ser-asp-tyr-ser-ile-ala-met-asp-lys-ile-his-gln-gln-asp-phe-val-lys-trp-leu-leu-ala-gln-lys-gly。式i以seqidno:3包含在序列表中，并且也可以被命名为[lys24]-hgip(1-31)。

　　另外或备选地，在一个方面，与hgip(1-31)相比，本发明衍生物的gip类似物包含最多八个氨基酸置换，其中位置24始终是占据一个置换的赖氨酸，而至多七个另外的置换在位置24以外的位置处。在进一步的方面，与hgip(1-31)相比，本发明衍生物的gip类似物包含至多七个、六个、五个、四个、三个、两个或一个氨基酸置换。在一个方面，所述置换存在于与式i的位置1、2、14、16、18、20和31相对应的一个或多个位置处，如此处式ii所述：x1-x2-glu-gly-thr-phe-ile-ser-asp-tyr-ser-ile-ala-x14-asp-x16-ile-x18-gln-x20-asp-phe-val-lys-trp-leu-leu-ala-gln-lys-x31。式ii以seqidno:48包含在序列表中。在一个方面，本发明衍生物的gip类似物可以是c-端羧酸或酰胺的形式。

　　另外或备选地，在一个方面，本发明衍生物的gip类似物包含式i或式ii的c-端延伸。在进一步的方面，本发明衍生物的gip类似物包含c-端延伸，如式iii所述：lys-x33-x34-asp-trp-lys-his-asn-ile-thr-gln，其中x33为lys或glu；x34为asn、glu或asp。c-端延伸经由从式i或式ii的c-端羧酸到式iii的n-端氨基的酰胺键连接至式i或式ii。式iii以seqidno:51包含在序列表中。

　　以下是适当的类似物命名的非限制性实例。

　　作为一个示例，[aib2,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)与hgip(1-31)相比包含4个置换。作为另一个示例，[d-tyr1,aib2,nle14,arg18,lys24,pro31]-hgip(1-31)与hgip(1-31)相比包含6个置换。类似地，[d-tyr1,aib2,nle14,arg18,lys24,pro31]-hgip(1-31)酰胺与hgip(1-31)相比包含6个置换，因为置换数是指骨架。

　　与各自的通式相比，“包含”某些指定改变的类似物可包含进一步的改变。在特定实施方案中，类似物“具有”指定的改变。

　　从以上实例可以明显看出，氨基酸残基可以用其全名、其单字母代码和/或其三字母代码来表示。这三种方式完全等效。

　　可以使用表述“等同于...的位置”或“与...相对应的位置”来参照给定序列如hgip(1-31)或hgip(1-42)表征变异gip序列中的变化位点。

　　例如在本发明衍生物的gip类似物的语境中使用的术语“肽”是指包含一系列通过酰胺(或肽)键相互连接的氨基酸的化合物。

　　氨基酸是含有氨基和羧酸基团以及可选的一个或多个通常被称为侧链的额外基团的分子。

　　术语“氨基酸”包括蛋白型(proteinogenic)(或编码的或天然)氨基酸(其中有20种标准氨基酸)以及非蛋白型(或非编码的或非天然)氨基酸。蛋白型氨基酸是天然地并入蛋白质中的氨基酸。标准氨基酸是由遗传密码编码的氨基酸。非蛋白型氨基酸或者不存在于蛋白质中，或者不通过标准细胞机制产生(例如，它们可能已经经历翻译后修饰)。非蛋白型氨基酸的非限制性实例是aib(α-氨基异丁酸、nle(正亮氨酸)以及蛋白型氨基酸的d-异构体。蛋白型氨基酸的d-异构体的非限制性实例是酪氨酸或丙氨酸的d-异构体，其可以分别写为d-tyr或d-ala。

　　在下文中，未说明其光学异构体的本发明衍生物的gip类似物的所有氨基酸都应被理解为意指l-异构体(除非另有说明)。

　　gip衍生物

　　如本文在gip类似物的语境中所用的术语“衍生物”是指化学修饰的gip类似物，其中一个或多个取代基已经共价连接至肽骨架。

　　在本发明的一个方面，所述取代基可以是n-端取代基。

　　另外或备选地，在一个方面，所述取代基可以是修饰基团，或者备选地被称为延长部分或白蛋白结合部分。

　　如本文所用的术语“n-端取代基”或“修饰基团”是指代替氢原子的化学部分或基团。

　　在一个方面，gip类似物的所述衍生物包含与该类似物的n-端的氨基酸残基的α-氨基共价连接的取代基。在一个方面，n-端取代基是烷酰基或酰基。在一个特定的方面，n-端取代基是乙酰基。作为n-端取代的氨基酸的一个实例是位置1处的ac-tyr。这种乙酰化将不被视为肽骨架中与hgip(1-31)相比的置换，因为gip类似物中的氨基酸是天然tyr，例如，与hgip(1-31)相比，n{1}-乙酰基-[aib2,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)包含4个置换。

　　另外或备选地，在一个方面，所述gip类似物包含与对应于hgip(1-31)或hgip(1-42)的位置24的氨基酸残基共价连接的修饰基团。在进一步的方面，该修饰基团能够与蛋白质如白蛋白形成非共价缀合物，从而促进该衍生物在血流中的循环，并且还具有延长该衍生物的作用时间的效果，这是由于gip衍生物与白蛋白的缀合物仅缓慢分解以释放出活性药物成分。

　　所述修饰基团可以通过酰化，即经由在修饰基团的羧酸基团与所述赖氨酸基团的ε氨基之间形成的酰胺键，共价连接至gip类似物的赖氨酸残基。赖氨酸的氨基也可以通过还原胺化与修饰基团的醛偶联。

　　在一个方面，所述修饰基团通过酰化，即经由在修饰基团的羧酸基团与所述赖氨酸残基的ε氨基之间形成的酰胺键，共价连接至与hgip(1-31)或hgip(1-42)的位置24相对应的位置处的赖氨酸残基。

　　在一个实施方案中，所述修饰基团由a-b-c-定义，其中a-是在远端具有带负电荷部分的亲脂性部分，而b-c-是连接体。在一个实施方案中，所述修饰基团由a-b-c-定义，其中a-是在远端具有带负电荷部分的亲脂性部分，而b-c-是包含至少一个带负电荷部分的连接体。

　　如本文所用的术语“亲脂性部分”是指具有8至30个碳原子，优选10至28个碳原子，更优选12至24个碳原子，甚至更优选14至20个碳原子，最优选16或18个碳原子的脂肪族烃链，其中所述烃可包含另外的取代基。

　　如本文所用的术语“带负电荷部分”是指在生理ph(7.4)下带负电荷的可带负电荷的化学部分。带负电荷部分的实例是羧酸或其电子等排体，如磺酸或四唑。在优选的实施方案中，带负电荷部分是羧酸部分。

　　如本文所用的术语“远端”是指距a-与b-的连接点的最远处(末端)。

　　本发明的衍生物可以以具有相同的分子式和键合原子顺序但仅其原子在空间中的三维朝向不同的不同立体异构形式存在。在实验部分中使用标准的命名法，以名称以及结构的方式说明了本发明的示例衍生物的立体异构现象。除非另有说明，否则本发明涉及所请求保护的衍生物的所有立体异构形式。

　　本发明的衍生物具有gip活性。该术语是指与gip受体结合并启动信号转导途径，从而导致促胰岛素作用或其他本领域已知的生理效应的能力。例如，可以使用本文实施例1-6中描述的试验来测定本发明衍生物的gip活性或稳定性。

　　药学上可接受的盐、酰胺或酯

　　本发明的衍生物可以是药学上可接受的盐或酰胺的形式。

　　例如，通过碱与酸之间的化学反应来形成盐，例如：2nh3+h2so4→(nh4)2so4。

　　该盐可以是碱式盐、酸式盐，或其可以两者都不是(即，中性盐)。在水中，碱式盐产生氢氧根离子而酸式盐产生水合氢离子。

　　可通过分别在阴离子或阳离子基团之间添加阳离子或阴离子来形成本发明衍生物的盐。这些基团可以位于肽部分中，和/或位于本发明衍生物的修饰基团中。

　　本发明衍生物的阴离子基团的非限制性实例包括在侧链(如果有的话)中以及在肽部分中的游离羧基。该肽部分通常在c-端包含游离羧酸基团，并且其还可以在内部酸性氨基酸残基如asp和glu处包含游离羧基。

　　肽部分中的阳离子基团的非限制性实例包括在n-端处的游离氨基(若存在)，以及内部碱性氨基酸残基如his、arg和lys的任何游离氨基。

　　本发明衍生物的酰胺例如可以通过游离羧酸基团与胺或取代胺的反应，或者通过游离或取代的氨基与羧酸的反应来形成。

　　酰胺形成可涉及在肽的c-端处的游离羧基、侧链中的任何游离羧基、肽的n-端处的游离氨基，以及/或者肽和/或侧链中的肽的任何游离或取代的氨基。

　　在一个方面，本发明的衍生物是药学上可接受的盐的形式，优选钠盐的形式。另外或备选地，在一个方面，本发明的衍生物是药学上可接受的酰胺的形式，优选地在该肽的c-端具有酰胺基团。

　　功能性质

　　在第一功能方面，本发明的衍生物对gip受体具有良好的效力。优选地，它们是有效的gip受体激动剂，如通过其激活gip受体的能力所反映出的。另外或备选地，在第二功能方面，它们单独地或与glp-1受体激动剂组合地对体重、食物摄入量和葡萄糖耐量具有体内作用。另外或备选地，在第三功能方面，它们具有改善的药代动力学性质。另外或备选地，在第四功能方面，本发明的衍生物是物理稳定的。另外或备选地，在第五功能方面，本发明的衍生物是化学稳定的。

　　生物活性-体外效力

　　根据第一功能方面，本发明的衍生物以及组成gip类似物如[lys24]-hgip(1-31)或其类似物是生物活性的或对人gip受体有效的。

　　在一个实施方案中，效力和/或活性是指体外效力，即在功能性gip受体试验中的表现，更具体地是指激活人gip受体的能力。

　　例如可以在含有表达人gip受体的膜的介质中，和/或在使用表达人gip受体的全细胞的试验中确定体外效力。

　　例如，可以在报告基因试验中，例如在稳定转染的bhk细胞系中测量人gip受体的响应，该细胞系表达人gip受体并且含有与启动子偶联的camp响应元件(cre)dna以及萤火虫萤光素酶(cre萤光素酶)基因。当camp由于gip受体的激活而产生时，这进而导致萤光素酶得到表达。可通过添加萤光素来测定萤光素酶，该萤光素被该酶转化成氧化萤光素并产生生物发光，对该生物发光进行测量并将其作为体外效力的量度。这类试验的一个非限制性实例在本文描述的实施例2中描述。

　　术语半数最大有效浓度(ec50)通常是指参照剂量响应曲线，诱导基线与最大值之间的一半的响应的浓度。ec50用作化合物效力的量度，并且是观察到其最大效应的50％时的浓度。

　　本发明衍生物的体外效力可以如上所述确定，并且确定所讨论的衍生物的ec50。ec50值越低，效力越好。

　　在进一步的特定实施方案中，本发明衍生物采用实施例2的方法测定的体外效力对应于等于或低于5000pm，更优选低于900pm，甚至更优选低于500pm，或者最优选低于200pm的ec50。

　　在进一步的特定实施方案中，本发明的衍生物能够相比于人glp-1受体和人胰高血糖素受体选择性地激活gip受体。当用于gip受体相比于glp-1受体和胰高血糖素受体的激活时，术语“选择性地”是指这样的衍生物，如在体外在针对受体功能的效力测定如cre萤光素酶功能效力测定中所测量，并通过ec50值所比较的，其相比于glp-1受体和胰高血糖素受体对gip受体显示出至少10倍，如至少50倍、至少500倍或至少1000倍的效力。术语本发明衍生物对gip受体相比于对glp-1受体和胰高血糖素受体“更好的效力”分别通过对glp-1受体与对gip受体的ec50值之比或对胰高血糖素受体与对gip受体的ec50值之比来确定。

　　生物活性-体内药理学

　　根据第二功能方面，本发明的gip衍生物以及组成gip类似物如[lys24]-hgip(1-31)或其类似物在体内是有效的，这可以如本领域所知在任何合适的动物模型以及临床试验中确定。

　　饮食诱发的肥胖(dio)小鼠是合适的动物模型的一个实例，并且可以在该模型的亚慢性给药过程中评估对体重、食物摄入量和葡萄糖耐量的影响。本发明的gip衍生物对体重、食物摄入量和葡萄糖耐量的影响可以在这类小鼠体内确定，例如，如本文实施例6所述。可以通过单只圈养动物并对每天消耗的食物进行称重来评估食物摄入量。通过进行口服或腹膜内葡萄糖耐量试验(ogtt或ipgtt)，该模型还可用来评价对葡萄糖耐量的影响。这些试验通过对半禁食的动物经口或腹膜内施用葡萄糖负荷，随后测量血糖至多三个小时来进行。

　　药代动力学谱

　　根据第三功能方面，本发明的衍生物具有改善的药代动力学性质，如延长的终末半衰期。

　　终末半衰期的延长意味着所讨论的化合物更慢地从身体中清除。对于本发明的衍生物，这需要延长的药理作用持续时间。

　　本发明衍生物的药代动力学性质可以在药代动力学(pk)研究中在体内适当地确定。进行这样的研究来评价随着时间的推移，药物化合物在体内如何被吸收、分布并消除，以及这些过程如何影响化合物在体内的浓度。

　　在药物开发的发现和临床前阶段，可使用诸如小鼠、大鼠、猴、犬或猪等动物模型来进行这种表征。这些模型中的任一种均可用来测试本发明衍生物的药代动力学性质。

　　在这类研究中，通常以相关制剂的形式向动物静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)或经口(p.o.)施用单剂量的药物。在给药后的预定时间点抽取血液样品，并用相关的定量试验分析样品的药物浓度。基于这些测量，绘制所研究的化合物的时间-血浆浓度曲线，并对数据进行所谓的非房室药代动力学分析。

　　对于大多数化合物，当在半对数图中绘制时，血浆-浓度曲线的末端部分将是线性的，这表明在初始吸收和分布后，药物以恒定分数速率(fractionalrate)从体内去除。该速率(lambdaz或λz)等于该图末端部分的斜率的负数。由此速率，也可以按t1/2＝ln(2)/λz计算出终末半衰期(参见，例如，johangabrielsson和danielweiner:pharmacokineticsandpharmacodynamicdataanalysis.concepts&applications,第3版,swedishpharmaceuticalpress,stockholm(2000))。

　　清除率可以在静脉内给药后确定，并且其被定义为剂量(d)除以血浆浓度-时间曲线上的曲线下面积(auc)(rowland,m和tozertn:clinicalpharmacokinetics:conceptsandapplications,第3版,1995williamswilkins)。

　　在新药物化合物的评价中，终末半衰期和/或清除率的估计与对给药方案的评价有关，并且是药物开发中的重要参数。

　　药代动力学谱-在小型猪中的体内半衰期

　　根据第三功能方面，本发明的衍生物具有改善的药代动力学性质。

　　在特定实施方案中，药代动力学性质可在静脉内给药后以小型猪体内的终末半衰期(t1/2)来确定，例如，如本文实施例3所述。

　　在特定实施方案中，在小型猪中的终末半衰期至少为24小时，优选至少40小时，甚至更优选至少60小时。

　　物理性质

　　根据第四功能方面，本发明的衍生物在溶液中具有改善的物理稳定性。术语“物理稳定性”是指多肽形成无生物学活性和/或不溶性聚集体如淀粉样原纤维或凝胶的倾向。

　　在特定实施方案中，可以通过在硫代黄素t(tht)原纤维形成试验中测量滞后时间和/或回收率来确定改善的物理稳定性，例如，如本文实施例4所述。

　　在进一步的特定实施方案中，本发明的衍生物在tht原纤维形成试验中具有大于70％的回收率，优选大于90％的回收率，甚至更优选大于95％的回收率，或最优选大于98％的回收率，如本文所述的实施例4所示。

　　在进一步的特定实施方案中，本发明的衍生物在tht原纤维形成试验中的滞后时间超过10小时，优选超过20小时，甚至更优选超过45小时，如本文所述的实施例4所示。

　　在特定实施方案中，可以通过动态光散射稳定性指数(dls-si)测定来确定改善的物理稳定性，例如，如本文实施例4所述。

　　在进一步的特定实施方案中，本发明的衍生物在dls-si测定中具有低dls-si值，优选小于7，更优选小于2，如本文实施例4所示。

　　在进一步的特定实施方案中，本发明的衍生物在dls-si测定中没有或几乎没有显示出沉淀，优选没有沉淀，如本文实施例4所示。

　　化学性质

　　根据第五功能方面，本发明的衍生物具有改善的化学稳定性。术语“化学稳定性”是指导致形成化学降解产物如高分子量蛋白质(hmwp)、脱酰胺、异构化和水解产物的多肽结构的化学(特别是共价)变化，这些产物与完整的多肽相比可能具有降低的生物效力和/或增加的免疫原性效应。

　　在特定实施方案中，可以通过测量hmwp的含量和/或纯度损失，通过在暴露于不同环境条件后的不同时间点测量化学降解产物的量，例如通过sec-hplc和/或lcms，来确定改善的化学稳定性，例如，如本文实施例5所述。

　　在进一步的特定实施方案中，本发明衍生物的每月纯度损失小于35％，优选小于15％，更优选小于7％，如本文所述的实施例5所示。

　　在进一步的特定实施方案中，本发明衍生物的每月hmwp形成小于4％，优选小于2％，更优选小于1％，如本文所述的实施例5所示。

　　本发明衍生物的另外的特定实施方案在标题为“具体实施方案”的部分中描述。

　　生产过程

　　诸如hgip(1-31)的肽和hgip类似物的生产是本领域公知的。

　　例如，可以通过经典肽合成，例如使用t-boc或fmoc化学法的固相肽合成或其他完善的技术，来生产本发明衍生物的gip类似物(或其片段)，如[lys24]-hgip(1-31)或其类似物或片段，参见，例如，greene和wuts,“protectivegroupsinorganicsynthesis”,johnwiley&sons,1999，florenciozaragoza“organicsynthesisonsolidphase”,wiley-vchverlaggmbh,2000，以及w.c.chan和p.d.white编著的“fmocsolidphasepeptidesynthesis”,oxforduniversitypress,2000。

　　另外，或备选地，其可以通过重组方法来生产，即通过培养含有编码类似物的dna序列并能够在允许该肽表达的条件下在合适的营养培养基中表达该肽的宿主细胞。适合表达这些肽的宿主细胞的非限制性实例是：大肠杆菌(escherichiacoli)、酿酒酵母(saccharomycescerevisiae)以及哺乳动物bhk或cho细胞系。

　　包含非天然氨基酸和/或共价连接的n-端单肽或二肽模拟物的本发明的那些衍生物可以例如如实验部分所述来生产。或者参见，例如，hodgson等人:"thesynthesisofpeptidesandproteinscontainingnon-naturalaminoacids",chemicalsocietyreviews,vol.33,no.7(2004),p.422-430。

　　实验部分中包括制备多种本发明衍生物的方法的具体实例。

　　药物组合物

　　包含本发明衍生物的可注射组合物可采用制药工业的常规技术来制备，该常规技术包括将成分适当地溶解并混合以得到所需终产物。因此，根据一种程序，将本发明的衍生物溶解于在适当ph下的合适的缓冲液中，以便最小化或避免沉淀。例如，通过过滤除菌将可注射组合物制成无菌的。

　　包含本发明衍生物或其药学上可接受的盐或酰胺和药学上可接受的辅料的药物组合物可以如本领域已知的那样制备。

　　术语“辅料”宽泛地指除活性治疗成分外的任何组分。辅料可以是惰性物质、无活性物质和/或非药学活性物质。

　　药学活性成分与各种辅料的配制是本领域已知的，参见例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy(例如第19版(1995)和任何后续版本)。

　　组合物可以是稳定化的制剂。术语“稳定化的制剂”是指具有提高的物理和/或化学稳定性(优选兼具)的制剂。通常，直到到达失效时间之前，制剂在使用和储存期间(符合推荐的使用和储存条件)必须是稳定的。

　　采用本发明衍生物的治疗还可以与一种或多种另外的药理活性物质联合，该物质例如选自glp-1受体激动剂或glp-1/胰高血糖素受体协同激动剂。

　　在本发明的一个方面，本发明的衍生物与glp-1受体激动剂联合。所述化合物可以以单剂量形式提供，其中该单剂量形式包含两种化合物，或者以试剂盒的形式提供，该试剂盒包含作为第一单位剂型的本发明衍生物的制品和作为第二单位剂型的glp-1受体激动剂的制品。

　　与本发明衍生物联合的glp-1受体激动剂的非限制性实例是利拉鲁肽、司美鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、利司那肽、他泊鲁肽和阿比鲁肽。司美鲁肽是glp-1受体激动剂，其可以如wo2006/097537的实施例4所述制备，并且也被称为n6,26-{18-[n-(17-羧基十七碳酰基)-l-γ-谷氨酰基]-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9,18-二氮杂十八碳酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸),34-l-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)，参见whodruginformationvol.24,no.1,2010(seqidno:57)。

　　glp-1/胰高血糖素受体协同激动剂的非限制性实例在wo2014/170496中描述，例如，参见此处的seqidno:52、53、54、55或56。

　　药物适应症

　　本发明还涉及用作药物的gip类似物的衍生物。

　　在特定实施方案中，本发明的衍生物可用于以下医学治疗：

　　(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、mody(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少hba1c；

　　(ii)延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(igt)进展成需要胰岛素的2型糖尿病，延缓或预防胰岛素抵抗，和/或延缓无需胰岛素的2型糖尿病进展成需要胰岛素的2型糖尿病；

　　(iii)例如通过减少食物摄入量、降低体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；延缓胃排空；增加身体活动；和/或预防和/或治疗肥胖症的共病，如骨关节炎和/或尿失禁；

　　(iv)成功减肥(无论是药物诱发的还是饮食和运动诱发的)后的体重维持——即，防止成功减肥后的体重增加。

　　(v)预防和/或治疗肝脏病症，如肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脏炎症或脂肪肝。

　　在特定实施方案中，所述适应症是2型糖尿病和/或肥胖症。

　　在一些实施方案中，本发明涉及体重管理方法。在一些实施方案中，本发明涉及降低食欲的方法。在一些实施方案中，本发明涉及减少食物摄入量的方法。

　　通常，所有罹患肥胖症的受试者也被认为罹患超重。在一些实施方案中，本发明涉及治疗或预防肥胖症的方法。在一些实施方案中，本发明涉及本发明衍生物用于治疗或预防肥胖症的用途。在一些实施方案中，罹患肥胖症的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。身体质量指数(bmi)是基于身高和体重的体脂肪量度。计算公式是bmi＝以千克为单位的体重/以米为单位的身高2。罹患肥胖症的人类受试者可具有≥30的bmi；该受试者也可被称为肥胖的。在一些实施方案中，罹患肥胖症的人类受试者可具有≥35的bmi或≥30至<40范围内的bmi。在一些实施方案中，该肥胖症为重度肥胖症或病态肥胖症，其中该人类受试者可具有≥40的bmi。

　　在一些实施方案中，本发明涉及任选地在至少一种体重相关共病的存在下治疗或预防超重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及gip类似物的衍生物任选地在至少一种体重相关共病的存在下治疗或预防超重的用途。在一些实施方案中，罹患超重的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者可具有≥25的bmi，如≥27的bmi。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者具有25至<30范围内的bmi或27至<30范围内的bmi。在一些实施方案中，所述体重相关共病选自高血压、糖尿病(如2型糖尿病)、血脂异常、高胆固醇和阻塞性睡眠呼吸暂停。

　　在一些实施方案中，本发明涉及减轻体重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及gip类似物的衍生物在减轻体重中的用途。根据本发明经历体重减轻的人可具有≥25的bmi，如≥27的bmi或≥30的bmi。在一些实施方案中，根据本发明经历体重减轻的人可具有≥35的bmi或≥40的bmi。术语“体重减轻”可包括肥胖症和/或超重的治疗或预防。

　　具体实施方案

　　可通过以下非限制性实施方案进一步描述本发明。

　　1.gip类似物的衍生物，其包含式i(seqidno:3)：

　　tyr-ala-glu-gly-thr-phe-ile-ser-asp-tyr-ser-ile-ala-met-asp-lys-ile-his-gln-gln-asp-phe-val-lys-trp-leu-leu-ala-gln-lys-gly(i)，

　　其中修饰基团共价连接至24位赖氨酸的ε氨基的侧链，该修饰基团由a-b-c-定义，其中a-是在远端具有带负电荷部分的亲脂性部分，而b-c-是连接体；并且

　　其中与hgip(1-31)(seqidno:2)相比，所述gip类似物具有最多8个氨基酸置换，

　　或其药学上可接受的盐或酰胺。

　　2.根据实施方案1的衍生物，其包含式ii(seqidno:48)：x1-x2-glu-gly-thr-phe-ile-ser-asp-tyr-ser-ile-ala-x14-asp-x16-ile-x18-gln-x20-asp-phe-val-lys-trp-leu-leu-ala-gln-lys-x31(ii)，

　　其中式ii在位置x1、x2、x14、x16、x18、x20和/或x31处包含任意氨基酸；并且

　　其中与hgip(1-31)(seqidno:2)相比，所述gip类似物具有最多8个氨基酸置换。

　　3.根据实施方案1-2中任一项的衍生物，其包含式ii，其中位置x1、x2、x14、x16、x18、x20和/或x31处的氨基酸选自(seqidno:49)：

　　x1为tyr或d-tyr；

　　x2为aib、ala或d-ala；

　　x14为leu、nle、asp或met；

　　x16为lys或ala；

　　x18为arg或his；

　　x20为gln、glu或aib；

　　x31为gly或pro.。

　　4.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其包含式ii，其中位置x1、x2、x14、x16、x18、x20和/或x31处的氨基酸选自(seqidno:64)：

　　x1为tyr或d-tyr；

　　x2为aib、ala或d-ala；

　　x14为leu、nle或met；

　　x16为lys或ala；

　　x18为arg或his；

　　x20为gln、glu或aib；

　　x31为gly或pro。

　　5.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其包含式ii，其中位置x1、x2、x14、x16、x18、x20和/或x31处的氨基酸选自(seqidno:63)：

　　x1为tyr或d-tyr；

　　x2为aib或ala；

　　x14为nle、asp或leu；

　　x16为lys或ala；

　　x18为arg或his；

　　x20为gln、glu或aib；

　　x31为gly或pro。

　　6.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其包含式ii，其中位置x1、x2、x14、x16、x18、x20和/或x31处的氨基酸选自(seqidno:50)：

　　x1为tyr或d-tyr；

　　x2为aib或ala；

　　x14为nle；

　　x16为lys或ala；

　　x18为arg或his；

　　x20为gln、glu或aib；

　　x31为gly或pro。

　　7.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中该衍生物由式ii表示，其中位置x1、x2、x14、x16、x18、x20和/或x31处的氨基酸选自(seqidno:65)：

　　x1为tyr、ac-tyr、d-tyr或ac-d-tyr；

　　x2为aib、ala或d-ala；

　　x14为leu、nle、asp或met；

　　x16为lys或ala；

　　x18为arg或his；

　　x20为gln、glu或aib；

　　x31为gly或pro

　　或其药学上可接受的盐或酰胺。

　　8.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中与hgip(1-31)(seqidno:2)相比，所述gip类似物具有最多7个氨基酸置换。

　　9.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中与hgip(1-31)(seqidno:2)相比，所述gip类似物具有最多6个氨基酸置换。

　　10.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中与hgip(1-31)(seqidno:2)相比，所述gip类似物具有最多5个氨基酸置换。

　　11.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中与hgip(1-31)(seqidno:2)相比，所述gip类似物具有最多4个氨基酸置换。

　　12.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中与hgip(1-31)(seqidno:2)相比，所述gip类似物具有最多3个氨基酸置换。

　　13.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中与hgip(1-31)(seqidno:2)相比，所述gip类似物具有最多2个氨基酸置换。

　　14.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中与hgip(1-31)(seqidno:2)相比，所述gip类似物具有最多1个氨基酸置换。

　　15.根据实施方案1-12中任一项的衍生物，其中与hgip(1-31)(seqidno:2)相比，所述gip类似物具有3至6个氨基酸置换。

　　16.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中所述修饰基团是a-b-c-，其中a-是在远端具有带负电荷部分的亲脂性部分，而b-c-是包含至少一个带负电荷部分的连接体。

　　17.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中所述连接体b-c-包含1至6个带负电荷部分。

　　18.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中所述连接体b-c-包含1至4个带负电荷部分。

　　19.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中所述连接体b-c-中的所述至少一个带负电荷部分选自gamma-glu、glu和/或asp。

　　20.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中所述连接体b-c-中的所述至少一个带负电荷部分是gamma-glu。

　　21.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中

　　a-为化学式1

　　化学式1：

　　p为14-20范围内的整数；

　　其中*表示连接a-和b-的酰胺键的位置。

　　22.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中

　　b-为化学式2

　　化学式2：

　　q为0-1范围内的整数；

　　r为1-3范围内的整数；

　　其中*表示连接a-和b-的酰胺键的位置，并且**表示连接b-和c-的酰胺键的位置。

　　23.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中

　　c-选自化学式3和化学式4

　　化学式3：

　　化学式4：

　　s为1-3范围内的整数；

　　t为1-4范围内的整数；

　　u为1-3范围内的整数；

　　其中**表示连接b-和c-的酰胺键的位置，并且***表示连接c-和24位赖氨酸的ε氨基的酰胺键的位置。

　　24.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中所述修饰基团由a-b-c-定义，其中

　　a-为化学式1

　　化学式1：

　　p为14-20范围内的整数；

　　其中*表示连接a-和b-的酰胺键的位置；

　　b-为化学式2

　　化学式2：

　　q为0-1范围内的整数；

　　r为1-3范围内的整数；

　　其中*表示连接a-和b-的酰胺键的位置，并且**表示连接b-和c-的

　　酰胺键的位置；

　　c-选自化学式3和化学式4

　　化学式3：

　　化学式4：

　　s为1-3范围内的整数；

　　t为1-4范围内的整数；

　　u为1-3范围内的整数；

　　其中**表示连接b-和c-的酰胺键的位置，并且***表示连接c-和24

　　位赖氨酸的ε氨基的酰胺键的位置。

　　25.根据实施方案21或24中任一项的衍生物，其中a-为化学式1且p为16-18。

　　26.根据实施方案22或24中任一项的衍生物，其中b-为化学式2，q为0-1，且r为2。

　　27.根据实施方案23-24中任一项的衍生物，其中c-为化学式3。

　　28.根据实施方案27的衍生物，其中c-为化学式3且s为2。

　　29.根据实施方案27-28中任一项的衍生物，其中c-为化学式3且t为2-3。

　　30.根据实施方案23-24中任一项的衍生物，其中c-为化学式4。

　　31.根据实施方案30的衍生物，其中c-为化学式4且u为2。

　　32.根据实施方案1-24中任一项的衍生物，其中修饰基团a-b-c-选自：

　　化学式5：

　　化学式6：

　　化学式7：

　　化学式8：

　　化学式9：

　　化学式10：

　　化学式11：

　　化学式12：

　　化学式13：

　　化学式14：

　　化学式15：

　　化学式16：

　　化学式17：

　　和化学式18：

　　33.根据实施方案2-32中任一项的衍生物，其中x1为tyr。

　　34.根据实施方案2-32中任一项的衍生物，其中x1为d-tyr。

　　35.根据实施方案2-34中任一项的衍生物，其中x2为aib。

　　36.根据实施方案2-34中任一项的衍生物，其中x2为ala。

　　37.根据实施方案2-34中任一项的衍生物，其中x2为d-ala。

　　38.根据实施方案2-37中任一项的衍生物，其中x14为leu。

　　39.根据实施方案2-37中任一项的衍生物，其中x14为nle。

　　40.根据实施方案2-37中任一项的衍生物，其中x14为asp。

　　41.根据实施方案2-37中任一项的衍生物，其中x14为met。

　　42.根据实施方案2-41中任一项的衍生物，其中x16为lys。

　　43.根据实施方案2-41中任一项的衍生物，其中x16为ala。

　　44.根据实施方案2-43中任一项的衍生物，其中x18为arg。

　　45.根据实施方案2-43中任一项的衍生物，其中x18为his。

　　46.根据实施方案2-45中任一项的衍生物，其中x20为gln。

　　47.根据实施方案2-45中任一项的衍生物，其中x20为glu。

　　48.根据实施方案2-45中任一项的衍生物，其中x20为aib。

　　49.根据实施方案2-48中任一项的衍生物，其中x31为gly。

　　50.根据实施方案2-48中任一项的衍生物，其中x31为pro。

　　51.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中由式iii(seqidno:51)定义的肽经由从式i或式ii的c-端羧酸基团到式iii的n-端氨基的酰胺键连接至式i或式ii的c-端：

　　lys-x33-x34-asp-trp-lys-his-asn-ile-thr-gln(iii)，

　　其中

　　x33为lys、glu；

　　x34为asn、glu或asp。

　　52.根据实施方案51的衍生物，其中x33为lys。

　　53.根据实施方案51的衍生物，其中x33为glu。

　　54.根据实施方案51-53中任一项的衍生物，其中x34为asn。

　　55.根据实施方案51-53中任一项的衍生物，其中x34为glu。

　　56.根据实施方案51-53中任一项的衍生物，其中x34为asp。

　　57.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中所述n-端氨基酸是酰化的。

　　58.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中所述n-端氨基酸是乙酰化的。

　　59.根据实施方案2-33、35-58中任一项的衍生物，其中x1为ac-tyr。

　　60.根据实施方案2-32、34-58中任一项的衍生物，其中x1为ac-d-tyr。

　　61.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中所述gip类似物是c-端羧酸或c-端酰胺。

　　62.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其中所述gip类似物是c-端羧酸。

　　63.根据实施方案2-49、57-62中任一项的衍生物，其中x31为gly-oh。

　　64.根据实施方案2-48、50、57-62中任一项的衍生物，其中x31为pro-oh。

　　65.根据实施方案1-61中任一项的衍生物，其中所述gip类似物是c-端酰胺。

　　66.根据实施方案2-49、57-61、65中任一项的衍生物，其中x31为gly-nh2。

　　67.根据实施方案2-48、50、57-61、65中任一项的衍生物，其中x31为pro-nh2。

　　68.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其选自：n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物1，seqidno:6)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,lys24]-hgip(1-31)(化合物2；seqidno:7)

　　n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[aib2,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物3；seqidno:8)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物4；seqidno:9)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,aib2,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物5；seqidno:10)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,aib2,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物6；seqidno:11)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物7；seqidno:12)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]-丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物8；seqidno:13)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,arg18,glu20,lys24]-hgip(1-31)(化合物9；seqidno:14)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]-丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,arg18,glu20,lys24]-hgip(1-31)(化合物10；seqidno:15)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,arg18,aib20,lys24]-hgip(1-31)(化合物11；seqidno:16)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]-丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,arg18,aib20,lys24]-hgip(1-31)(化合物12；seqidno:17)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,ala16,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物13；seqidno:18)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]-丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,ala16,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物14；seqidno:19)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[d-tyr1,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物15；seqidno:20)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基-十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[d-tyr1,nle14,arg18,glu20,lys24]-hgip(1-31)(化合物16；seqidno:21)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[d-tyr1,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物17；seqidno:22)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物18；seqidno:23)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[d-tyr1,asp14,arg18,glu20,lys24]-hgip(1-31)(化合物19；seqidno:24)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,glu20,lys24]-hgip(1-31)(化合物20；seqidno:25)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]-氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,glu20,lys24]-hgip(1-31)(化合物21；seqidno:26)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,nle14,glu20,lys24]-hgip(1-31)(化合物22；seqidno:27)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,nle14,arg18,glu20,lys24]-hgip(1-31)(化合物23；seqidno:28)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,nle14,aib20,lys24]-hgip(1-31)(化合物24；seqidno:29)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,nle14,arg18,aib20,lys24]-hgip(1-31)(化合物25；seqidno:30)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]-丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,arg18,lys24,pro31]-hgip(1-31)酰胺(化合物26；seqidno:31)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]-丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,lys24,pro31]-hgip(1-31)酰胺(化合物27；seqidno:32)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,nle14,arg18,lys24,pro31]-hgip(1-31)酰胺(化合物28；seqidno:33)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,nle14,lys24,pro31]-hgip(1-31)酰胺(化合物29；seqidno:34)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,nle14,arg18,lys24]-hgip(1-31)(化合物30；seqidno:35)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,aib2,nle14,arg18,lys24,pro31]-hgip(1-31)酰胺(化合物31；seqidno:36)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]-氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,aib2,nle14,lys24,pro31]-hgip(1-31)酰胺(化合物32；seqidno:37)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,lys24,glu33]-hgip(化合物33；seqidno:38)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,arg18,lys24,glu33]-hgip(化合物34；seqidno:39)

　　n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[aib2,nle14,lys24,glu33,glu34]-hgip(化合物35；seqidno:40)

　　n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[aib2,nle14,lys24,glu33,asp34]-hgip(化合物36，seqidno:41)

　　n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[aib2,nle14,arg18,lys24,glu33,glu34]-hgip(化合物37；seqidno:42)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,lys24,glu33,glu34]-hgip(化合物38；seqidno:43)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,lys24,glu33,asp34]-hgip(化合物39；seqidno:44)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,arg18,lys24,glu33,glu34]-hgip(化合物40；seqidno:45)

　　n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基-氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[aib2,nle14,arg18,lys24,glu33,glu34]-hgip(化合物41；seqidno:46)

　　n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,nle14,arg18,lys24,glu33,glu34]-hgip(化合物42；seqidno:47)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[d-tyr1,nle14,arg18,aib20,lys24]-hgip(1-31)(化合物43；seqidno:59)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[4-[(19-羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[d-tyr1,aib2,nle14,arg18,lys24,pro31]-hgip(1-31)酰胺(化合物44；seqidno:60)

　　n{epsilon-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[aib2,leu14,lys24]-hgip(化合物45；seqidno:61)

　　n{1}-乙酰基,n{epsilon-24}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[d-tyr1,aib2,nle14,arg18,lys24,pro31]-hgip(1-31)酰胺(化合物46；seqidno:62)

　　69.根据实施方案68的衍生物，其选自化合物编号1-32、43-44、46。

　　70.根据实施方案68-69中任一项的衍生物，其选自化合物编号1-25、30、43。

　　71.根据实施方案68-70中任一项的衍生物，其为化合物编号5。

　　72.根据实施方案68-70中任一项的衍生物，其为化合物编号25。

　　73.根据实施方案68-69中任一项的衍生物，其选自化合物编号26-29、31-32、44、46。

　　74.根据实施方案68-69、73中任一项的衍生物，其为化合物编号31。

　　75.根据实施方案68的衍生物，其选自化合物编号33-42、45。

　　76.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其为人gip受体的激动剂。

　　77.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其能够激活人gip受体。

　　78.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其在采用表达人gip受体的全细胞的试验中能够激活人gip受体。

　　79.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其在cre萤光素酶试验如本文所述的实施例2中能够激活人gip受体。

　　80.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其为人gip受体的激动剂，如在本文所述的实施例2中所测定的，ec50不大于900pm。

　　81.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其为人gip受体的激动剂，如在本文所述的实施例2中所测定的，ec50不大于500pm。

　　82.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其为人gip受体的激动剂，如在本文所述的实施例2中所测定的，ec50不大于200pm。

　　83.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其对人gip受体相比于人glp-1受体和人胰高血糖素受体是选择性的。

　　84.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其对人gip受体的ec50低于对人glp-1受体和人胰高血糖素受体的ec50。

　　85.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其在cre萤光素酶试验中对人glp-1受体的ec50大于100000pm，如在本文所述的实施例2中测定的。

　　86.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其在cre萤光素酶试验中对人glp-1受体的ec50大于10000pm，如在本文所述的实施例2中测定的。

　　87.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其在cre萤光素酶试验如本文所述的实施例2中对人胰高血糖素受体的ec50大于100000pm。

　　88.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其具有改善的药物动力学性质。

　　89.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其具有延长的半衰期。

　　90.根据前述实施方案中任一项的衍生物，当在小型猪中测定时，其具有延长的半衰期。

　　91.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其具有改善的物理稳定性。

　　92.根据前述实施方案中任一项的衍生物，如在本文所述的实施例4中所测定的，其在tht原纤维形成试验中具有大于95％的回收率。

　　93.根据前述实施方案中任一项的衍生物，如在本文所述的实施例4中所测定的，其在tht原纤维形成试验中具有超过45小时的滞后时间。

　　94.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其具有低dls-si值。

　　95.根据前述实施方案中任一项的衍生物，如在本文所述的实施例4中所测定的，其dls-si值小于7，优选小于2。

　　96.根据前述实施方案中任一项的衍生物，如在本文所述的实施例4中所测定的，其在dls-si试验中没有沉淀物。

　　97.根据前述实施方案中任一项的衍生物，其具有改善的化学稳定性。

　　98.根据前述实施方案中任一项的衍生物，如在本文所述的实施例5中所测定的，其每月hmwp形成不超过2％。

　　99.根据前述实施方案中任一项的衍生物，如在本文所述的实施例5中所测定的，其每月纯度损失不超过35％。

　　100.根据前述实施方案中任一项的衍生物，如在本文所述的实施例5中所测定的，其每月纯度损失不超过6％。

　　101.根据前述实施方案中任一项的衍生物，如在dio小鼠的亚慢性研究如本文所述的实施例6中所测定的，其具有减少食物摄入量的体内作用。

　　102.根据前述实施方案中任一项的衍生物，如在dio小鼠的亚慢性研究如本文所述的实施例6中所测定的，其具有诱发体重减轻的体内作用。

　　103.根据前述实施方案中任一项的衍生物，如在dio小鼠的亚慢性研究如本文所述的实施例6中所测定的，其具有在体内改善葡萄糖耐量的作用。

　　104.药物组合物，其包含根据前述实施方案中任一项的衍生物和至少一种药学上可接受的辅料。

　　105.药物组合物，其包含根据实施方案1-103中任一项的衍生物、glp-1受体激动剂和至少一种药学上可接受的辅料。

　　106.药物组合物，其包含根据实施方案1-103中任一项的衍生物、glp-1/胰高血糖素受体协同激动剂和至少一种药学上可接受的辅料。

　　107.根据实施方案105的药物组合物，其中所述glp-1受体激动剂是利拉鲁肽。

　　108.根据实施方案105的药物组合物，其中所述glp-1受体激动剂是司美鲁肽(seqidno:57)。

　　109.根据实施方案106的药物组合物，其中所述glp-1/胰高血糖素受体协同激动剂是n{epsilon-28}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[acb2,leu10,leu16,arg20,leu27,lys28]-胰高血糖素酰胺(seqidno:52)：

　　110.根据实施方案106的药物组合物，其中所述glp-1/胰高血糖素受体协同激动剂是n{epsilon-28}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(2s)-2-[[(2s)-4-羧基-2-[[(2s)-2-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[aib2,leu10,glu15,lys17,arg20,glu21,leu27,lys28]-胰高血糖素酰胺(seqidno:53)：

　　111.根据实施方案106的药物组合物，其中所述glp-1/胰高血糖素受体协同激动剂是n{epsilon-28}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[acb2,leu10,glu15,arg20,glu21,leu27,lys28]-胰高血糖素酰胺(seqidno:54)：

　　112.根据实施方案106的药物组合物，其中所述glp-1/胰高血糖素受体协同激动剂是n{epsilon-28}-[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[acb2,leu10,leu16,lys17,arg20,glu21,leu27,lys28]-胰高血糖素酰胺(seqidno:55)：

　　113.根据实施方案106的药物组合物，其中所述glp-1/胰高血糖素受体协同激动剂是n{epsilon-28}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[aib2,leu10,ala16,arg20,leu27,lys28]-胰高血糖素酰胺(seqidno:56)：

　　114.根据实施方案104-113中任一项所述的药物组合物，其中所述衍生物是seqidno:10。

　　115.根据实施方案104-113中任一项所述的药物组合物，其中所述衍生物是seqidno:30。

　　116.根据实施方案104-113中任一项所述的药物组合物，其中所述衍生物是seqidno:36。

　　117.根据实施方案104-116中任一项的药物组合物，其用作药物。

　　118.根据实施方案1-103中任一项的衍生物，其用作药物。

　　119.根据实施方案1-103中任一项的衍生物，其用于治疗：

　　(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、mody(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少hba1c；

　　(ii)延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(igt)进展成需要胰岛素的2型糖尿病，延缓或预防胰岛素抵抗，和/或延缓无需胰岛素的2型糖尿病进展成需要胰岛素的2型糖尿病；

　　(iii)例如通过减少食物摄入量、降低体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；延缓胃排空；增加身体活动；和/或预防和/或治疗肥胖症的共病，如骨关节炎和/或尿失禁；

　　(iv)成功减肥(无论是药物诱发的还是饮食和运动诱发的)后的体重维持——即，防止成功减肥后的体重增加；

　　(v)预防和/或治疗肝脏病症，如肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脏炎症或脂肪肝。

　　120.根据实施方案1-103中任一项的衍生物，其用于预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、mody(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少hba1c。

　　121.根据实施方案1-103中任一项的衍生物，其用于延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(igt)进展成需要胰岛素的2型糖尿病，延缓或预防胰岛素抵抗，和/或延缓无需胰岛素的2型糖尿病进展成需要胰岛素的2型糖尿病。

　　122.根据实施方案1-103中任一项的衍生物，其用于例如通过减少食物摄入量、降低体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；延缓胃排空；增加身体活动；和/或预防和/或治疗肥胖症的共病，如骨关节炎和/或尿失禁。

　　123.根据实施方案1-103中任一项的衍生物，其用于成功减肥(无论是药物诱发的还是饮食和运动诱发的)后的体重维持——即，防止成功减肥后的体重增加。

　　124.根据实施方案1-103中任一项的衍生物，其用于预防和/或治疗肝脏病症，如肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脏炎症或脂肪肝。

　　125.根据实施方案1-103中任一项的衍生物，其用于治疗和/或预防体重管理、肥胖症和与肥胖症有关的病症。

　　126.根据实施方案1-103中任一项的衍生物，其用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病，例如2型糖尿病，和与糖尿病相关的病症。

　　127.根据实施方案1-103中任一项的衍生物在制备药物中的用途，该药物用于

　　(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、mody(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少hba1c；

　　(ii)延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(igt)进展成需要胰岛素的2型糖尿病，延缓或预防胰岛素抵抗，和/或延缓无需胰岛素的2型糖尿病进展成需要胰岛素的2型糖尿病；

　　(iii)例如通过减少食物摄入量、降低体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；延缓胃排空；增加身体活动；和/或预防和/或治疗肥胖症的共病，如骨关节炎和/或尿失禁；

　　(iv)成功减肥(无论是药物诱发的还是饮食和运动诱发的)后的体重维持——即，防止成功减肥后的体重增加；

　　(v)预防和/或治疗肝脏病症，如肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脏炎症或脂肪肝。

　　128.根据实施方案1-103中任一项的衍生物在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、mody(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少hba1c。

　　129.根据实施方案1-103中任一项的衍生物在制备药物中的用途，该药物用于延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(igt)进展成需要胰岛素的2型糖尿病，延缓或预防胰岛素抵抗，和/或延缓无需胰岛素的2型糖尿病进展成需要胰岛素的2型糖尿病。

　　130.根据实施方案1-103中任一项的衍生物在制备药物中的用途，该药物用于例如通过减少食物摄入量、降低体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；延缓胃排空；增加身体活动；和/或预防和/或治疗肥胖症的共病，如骨关节炎和/或尿失禁。

　　131.根据实施方案1-103中任一项的衍生物在制备药物中的用途，该药物用于成功减肥(无论是药物诱发的还是饮食和运动诱发的)后的体重维持——即，防止成功减肥后的体重增加。

　　132.根据实施方案1-103中任一项的衍生物在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗肝脏病症，如肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脏炎症或脂肪肝。

　　133.根据实施方案1-103中任一项的衍生物在制备药物中的用途，该药物用于治疗和/或预防体重管理、肥胖症和与肥胖症有关的病症。

　　134.根据实施方案1-103中任一项的衍生物在制备药物中的用途，该药物用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病，例如2型糖尿病，和与糖尿病相关的病症。

　　135.预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、mody(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少hba1c的方法，该方法包括施用药学活性量的根据实施方案1-103中任一项的衍生物。

　　136.延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(igt)进展成需要胰岛素的2型糖尿病，延缓或预防胰岛素抵抗，和/或延缓无需胰岛素的2型糖尿病进展成需要胰岛素的2型糖尿病的方法，该方法包括施用药学活性量的根据实施方案1-103中任一项的衍生物。

　　137.例如通过减少食物摄入量、降低体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；延缓胃排空；增加身体活动；和/或预防和/或治疗肥胖症的共病，如骨关节炎和/或尿失禁的方法，该方法包括施用药学活性量的根据实施方案1-103中任一项的衍生物。

　　138.成功减肥(无论是药物诱发的还是饮食和运动诱发的)后的体重维持——即，防止成功减肥后的体重增加的方法，该方法包括施用药学活性量的根据实施方案1-103中任一项的衍生物。

　　139.预防和/或治疗肝脏病症，如肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脏炎症或脂肪肝的方法，该方法包括施用药学活性量的根据实施方案1-103中任一项的衍生物。

　　140.治疗和/或预防体重管理、肥胖症和与肥胖症有关的病症的方法，该方法包括施用药学活性量的根据实施方案1-103中任一项的衍生物。

　　141.治疗和/或预防所有形式的糖尿病，例如2型糖尿病，和与糖尿病相关的病症的方法，该方法包括施用药学活性量的根据实施方案1-103中任一项的衍生物。

　　实施例

　　该实验部分从缩写列表开始，随后是包含用于合成和表征本发明类似物和衍生物的通用方法的部分。然后是涉及本发明的具体衍生物制备的多个实施例，最后包括涉及这些类似物和衍生物的活性和性质的多个实施例(标题为药理学方法的部分)。

　　实施例用来说明本发明。

　　材料与方法

　　缩写列表

　　以下缩写按字母顺序在下文使用：

　　ac：乙酰基

　　ado：8-氨基-3,6-二氧杂辛酸

　　aib：α-氨基异丁酸

　　auc：曲线下面积

　　bhk：幼仓鼠肾

　　boc：叔丁氧羰基

　　bw：体重

　　dcc：二环己基碳二亚胺

　　dcm：二氯甲烷

　　dic：二异丙基碳二亚胺

　　dio：饮食诱发的肥胖

　　dipea：n,n--二异丙基乙胺或hünig碱

　　dls-si：动态光散射稳定性指数

　　dmem：dulbecco改良eagle培养基

　　dmf：二甲基甲酰胺

　　dodt：3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇

　　edta：乙二胺四乙酸

　　elisa：酶联免疫吸附测定

　　fbs：胎牛血清

　　fmoc：9-芴基甲氧羰基

　　gip：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽

　　glp-1：胰高血糖素样肽1

　　hfip：1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇或六氟异丙醇

　　hmwp：高分子量蛋白质

　　hobt：1-羟基苯并三唑

　　hplc：高效液相色谱法

　　hsa：人血清白蛋白

　　i.p.：腹膜内

　　ipgtt：腹膜内葡萄糖耐量试验i.v.：静脉内

　　kcal：千卡

　　kg：千克

　　lcms：液相色谱质谱法

　　mecn：乙腈

　　mm：毫摩尔

　　mtt：4-甲基三苯甲基

　　nle：正亮氨酸

　　nmp：n-甲基吡咯烷酮

　　oxyma氰基-羟基亚氨基-乙酸乙酯

　　pbs：磷酸盐缓冲盐水

　　pk：药代动力学

　　pm：皮摩尔

　　qtof：定量飞行时间

　　rh：斯托克斯半径

　　s.c.：皮下

　　sd：标准偏差

　　sec-hplc：大小排阻高效液相色谱法

　　sec-ms：大小排阻色谱质谱法

　　sem：平均值的标准误差

　　tbu：叔丁基

　　tfa：三氟乙酸

　　tht：硫代黄素t

　　tis：三异丙基硅烷

　　trt：三苯基甲基(三苯甲基)

　　trx：氨甲环酸

　　uplc：超高效液相色谱法

　　通用制备方法

　　该部分涉及固相肽合成方法(spps法，包括氨基酸脱保护方法，从树脂上切割肽的方法，及其纯化方法)，以及检测和表征所得肽的方法(lcms法)。

　　用于制备c-端肽酰胺的树脂是palamideam树脂(例如加载0.6mmol/g)或h-rinkamide-chemmatrix树脂(例如加载0.5mmol/g)或rinkamideam聚苯乙烯树脂(例如加载0.3-0.7mmol/g)。用于制备c-端肽甘氨酰-酸的树脂是fmoc-gly-wang聚苯乙烯树脂(例如加载0.3-0.7mmol/g)。

　　除非另有特别说明，否则所使用的fmoc保护的氨基酸衍生物是推荐的标准品：例如由aapptec、anaspec、bachem、chemimpex、irisbiotech、midwestbiotech、gyrosproteintechnologies或novabiochem提供的fmoc-ala-oh、fmoc-arg(pbf)-oh、fmoc-asn(trt)-oh、fmoc-asp(otbu)-oh、fmoc-cys(trt)-oh、fmoc-gln(trt)-oh、fmoc-glu(otbu)-oh、fmoc-gly-oh、fmoc-his(trt)-oh、fmoc-ile-oh、fmoc-leu-oh、fmoc-lys(boc)-oh、fmoc-met-oh、fmoc-phe-oh、fmoc-pro-oh、fmoc-ser(tbu)-oh、fmoc-thr(tbu)-oh、fmoc-trp(boc)-oh(在方法spps_a和spps_d的情况下)或fmoc-trp-oh(在方法spps_b和spps_c的情况下)、fmoc-tyr(tbu)-oh、fmoc-val-oh、fmoc-lys(mtt)-oh、fmoc-aib-oh、fmoc-nle-oh、fmoc-d-tyr-(tbu)-oh等。在没有其他任何说明时，使用天然l型的氨基酸。当n-端氨基酸未被乙酰化时，通过使用预先安装有boc基团的试剂(例如boc-tyr(tbu)-oh，用于在n-端具有tyr的肽)，或者通过在肽n-端安装氨基酸后将n-端fmoc保护基交换为boc保护基，对n-端氨基酸在α氨基上进行boc保护。

　　在使用spps进行模块化白蛋白结合部分连接的情况下，使用以下适当保护的结构单元，诸如但不限于fmoc-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(fmoc-ado-oh)、fmoc-氨甲环酸(fmoc-trx-oh)、fmoc-glu-otbu、十八烷二酸单叔丁酯、十九烷二酸单叔丁酯、二十烷二酸单叔丁酯、十四烷二酸单叔丁酯或4-(9-羧基壬氧基)苯甲酸叔丁酯。下述所有操作均在100-450μmol的合成规模范围内进行。

　　树脂结合的经保护的骨架的合成

　　方法：spps_a

　　使用基于fmoc的化学法，在来自proteintechnologies(tucson，az85714u.s.a.)的symphonyxsolidphasepeptidesynthesizer上进行spps。用含有0.1moxyma的dmf中的20％哌啶实现fmoc脱保护。使用dic/oxyma进行肽偶联。将氨基酸/oxyma溶液(在dmf中0.3m/0.3m，4-8倍摩尔过量)添加到树脂中，随后加入相同摩尔当量的dic(在dmf中1.5m)和可力丁(在dmf中1.5m)。使用以下步骤完成分步组装：1)用dcm和dmf对树脂进行预溶胀；2)使用含有0.1moxyma的dmf中的20％哌啶进行fmoc-脱保护，进行两次处理，每次10min；3)用dmf洗涤以除去哌啶；4)通过使4-8当量的fmoc-氨基酸作为dmf中的0.3moxyma中的0.3m溶液与等摩尔体积的dic和可力丁混合，进行1-2小时的fmoc-氨基酸偶联；5)用dmf洗涤以除去过量的试剂；6)在组装完成时用dcm进行最终洗涤。对于携带n-端乙酰化的肽，将fmoc脱保护的肽基树脂用dmf中的1m乙酸酐处理30-60min，然后用dmf和dcm洗涤。

　　方法：spps_b

　　使用制造商提供的通用fmoc方案，根据fmoc策略在appliedbiosystems431a固相肽合成仪上合成经保护的肽基树脂。通过涡旋和不时用氮气鼓泡进行混合。使用以下步骤完成分步组装：1)通过使用nmp中的20％哌啶进行一次3min的处理，随后进行一次15min的处理，来进行fmoc-脱保护；2)用nmp洗涤以除去哌啶；3)在nmp中使用5-10当量的fmoc-氨基酸、dic和hobt进行45-90min的fmoc-氨基酸的偶联；4)用nmp洗涤以除去过量的试剂；5)在组装完成时用dcm进行最终洗涤。以上列出的标准经保护的氨基酸衍生物在预先称重的药筒(例如，来自midwestbiotech)中提供，而非标准衍生物手动进行称量。一些氨基酸，例如但不限于空间位阻型氨基酸(例如，aib)被“双重偶联”以确保反应完成，这意味着在第一次偶联(例如45min)后将树脂排干，添加更多试剂(fmoc-氨基酸、dic、hobt)，并使混合物再次反应(例如45min)。对于携带n-端乙酰化的肽，将fmoc脱保护的肽基树脂从合成仪中取下，用dmf中的10％(v/v)乙酸酐/10％(v/v)吡啶人工处理30-60min，然后用dmf和dcm洗涤。

　　方法：spps_c

　　使用制造商提供的方案加以少许修改，根据fmoc策略在proteintechnologiessymphonyx固相肽合成仪上合成经保护的肽基树脂。使用以下步骤在0.2mmol基础上完成分步组装：1)在dmf中预溶胀树脂(3x8ml，每次15min)；2)通过在dmf中使用20％(v/v)哌啶进行fmoc-脱保护(2×8ml，每次10min)；3)用dmf洗涤以除去哌啶(5×6ml)；4)通过作为dmf中的0.6m溶液(4ml)添加fmoc-氨基酸(12当量，2.4mmol)和oxyma(12当量，2.4mmol)，随后作为dmf中的1.2m溶液(2ml)添加dic(12当量，2.4mmol)，然后混合0.5-4h，来进行fmoc-氨基酸的偶联；4)用dmf洗涤以除去过量的试剂(3×6ml)；5)在组装完成时用dcm进行最终洗涤。一些氨基酸，例如但不限于空间位阻型氨基酸(例如，aib)被偶联延长的反应时间(例如4h)以确保反应完成。对于携带n-端乙酰化的肽，或需要在侧链组装之前安装n-端保护基(例如，将fmoc交换成boc保护基)的肽，通过如以上步骤2中所述用dmf中的20％(v/v)哌啶处理去除n-端fmoc基团。然后将肽基树脂从合成仪中取下，用dmf中的10％(v/v)乙酸酐/10％(v/v)dipea人工处理30-60min，然后用dmf和dcm洗涤。

　　方法：spps_d

　　使用制造商提供的机器方案，根据fmoc策略在prelude固相肽合成仪(proteintechnologies，tucson，usa)上合成经保护的肽基树脂。通过在nmp中使用dcc和oxyma(merck，novabiochem，瑞士)介导的偶联来进行偶联。如上所述，使用相对于树脂取代4-8倍过量的氨基酸(4-8当量)进行fmoc-氨基酸的偶联。偶联时间为1-6h。fmoc-arg(pbf)-oh使用双重偶联程序(1h+1h)偶联。使用以下步骤在prelude上完成分步固相组装：1)通过使用nmp中的25％哌啶进行脱保护(去除fmoc)2x4min，步骤2)用nmp和dcm洗涤(去除哌啶)，步骤3)4-8当量过量的fmoc-氨基酸(在nmp中的0.3moxyma中的0.3mfmoc-氨基酸)偶联1-4h，通过添加1/10体积的nmp中的3mdcc和1/10体积的nmp中的可力丁开始偶联。通过不时用氮气鼓泡进行混合，步骤4)洗涤(使用nmp和dcm去除过量的氨基酸和试剂)。最后一步包括用dcm洗涤，这使树脂准备好在赖氨酸侧链上连接修饰基团。

　　侧链与树脂结合的经保护的肽骨架的连接

　　方法：sc_a

　　通过用hfip/tis/dcm(75:2.5:22.5，v/v/v)洗涤树脂(1x5min和2x20min)，之后用哌啶、dmf和