经导管三尖瓣介入术后肺部并发症的初次探索及康复建议：前瞻性队列研究

栏目：游戏资讯时间：2023-07-20

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　　王渝强1，石峻1，刘路路1，罗泽汝心2，张凤梅1，郭应强1，喻鹏铭2, 3

　　1. 四川大学华西医院心脏大血管外科（成都 610041）；2. 四川大学华西医院康复医学中心（成都 610041）；3. 四川省康复医学重点实验室（成都 610041）

　　通信作者：喻鹏铭，Email：13438201451@126.com

　　关键词：经导管三尖瓣介入术；术后肺部并发症；三尖瓣反流；预康复；前瞻性队列研究

　　引用本文：王渝强, 石峻, 刘路路, 罗泽汝心, 张凤梅, 郭应强, 喻鹏铭. 经导管三尖瓣介入术后肺部并发症的初次探索及康复建议：前瞻性队列研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2022, 29(8). doi: 10.7507/1007-4848.202111038

　　摘要

　　目的　研究经导管三尖瓣介入术后肺部并发症（postoperative pulmonary complications，PPCs）的发病情况。方法　2020年10月 11 日—2021年3月1日四川大学华西医院招募了19例被诊断为重度及以上三尖瓣反流的患者，使用LuX-valve进行干预。根据是否出现 PPCs 将患者分为 PPCs 组与non-PPCs 组，比较两组患者三尖瓣介入术后PPCs发生情况。结果　在数据库登记的19例被诊断为重度及以上三尖瓣反流的患者中，17例符合纳入标准，其中女15例、男2例，平均年龄（68.4±8.0）岁。术后有9例（52.9%）患者出现了PPCs。出院时与non-PPCs组患者相比，PPCs组患者术后住院时间［11.0（10.0，17.0）d vs. 7.5（7.0，8.0）d，P=0.01］、重症监护室停留时间［72.0（45.5，95.0）h vs. 20.5（16.0，22.8）h，P<0.01］更长，住院费用［74.3（65.9，98.3）千元 vs. 52.6（44.2，57.4）千元，P<0.01］更高。随访30 d时发现与non-PPCs 组患者相比，PPCs 组患者的心功能（NYHA）≥Ⅲ级比例（66.7% vs. 12.5%，P<0.01）更高，六分钟步行距离［（170.2±169.3）m vs. （377.9±80.5）m，P<0.01］更短，堪萨斯城心肌病调查问卷心力衰竭评分（40.9±31.2 vs. 80.4±5.8，P<0.01）更差。结论　在接受经导管三尖瓣介入治疗的患者中，PPCs很常见，严重影响患者心功能、运动功能和生活质量恢复。应对肺部并发症高风险人群进行积极主动的术前干预以及术后尽早康复管理。

　　正文

　　三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）是一种常见的心脏瓣膜疾病，其发病率仅次于左心瓣膜疾病，但其治疗却长期受到忽视[1]。这与传统三尖瓣手术难以接受的高死亡率和不良预后相关[2]。随着微创介入治疗在三尖瓣手术领域取得巨大进展，经导管三尖瓣介入治疗（transcatheter tricuspid valve replacement，TTVR）已发展为中重度TR高危患者的优选治疗方案[3]。

　　虽然TTVR表现出众多令人期待的结果，但同样面临诸多挑战。TR患者通常高龄，且术前合并多种慢性疾病，在术前已发生较为严重的右心功能不全和/或终末期器官功能损害，导致外科围手术期死亡风险增加[4]。关于TTVR患者术后预后的研究多集中在心血管以及肝肾功能障碍[5-6]，目前尚无术后肺部并发症（postoperative pulmonary complications，PPCs）的报道。但有研究[7]结果显示：心脏手术患者围手术期PPCs发生率高达40%，且会严重延长患者住院时间、影响术后功能和生活质量的恢复以及增加术后死亡率[8]。因此，我们推测TTVR患者PPCs尚无报道可能是因为TTVR术后发生PPCs的事件较少或者TTVR术后出现PPCs的情况还没有得到足够重视。目前，两种猜测尚无定论。

　　因此，我们分析了在四川大学华西医院心脏大血管外科接受LuX-valve进行TTVR治疗的TR患者数据。目的是研究该类患者PPCs发生情况以及对预后的影响，并对围手术期康复干预提供指导，以期使TTVR患者获益最大。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料

　　前瞻性纳入2020年10月11日—2021年3月1日在四川大学华西医院心脏大血管外科接受LuX-valve-TTVR的19例患者。纳入标准：（1）年龄≥50岁；（2）重度及以上程度TR（依据Hahn等[9]提出的诊断标准进行判断）；（3）纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级；（4）左心室射血分数≥50%；（5）能够理解研究目的，自愿参加并签署知情同意书的受试者，并愿意接受相关检查和临床随访。排除标准：（1）合并主动脉、二尖瓣或肺动脉瓣病变需要手术治疗；（2）术前循环系统不稳定、存在严重肝肾功能衰竭的患者；（3）3个月内有脑血管意外、急性消化性溃疡或上消化道出血，无法接受抗凝或抗血小板治疗的患者；（4）对阿司匹林、肝素、氯吡格雷、硝酸甘油或造影剂过敏者；（5）预期寿命≤1年；（6）在入组前参加其它药物或器械临床试验未达到研究终点时间；（7）研究者判断依从性差，无法按要求完成研究的受试者；（8）研究者判断受试者不适合入组的其它情况。患者术后30 d在四川大学华西医院康复医学中心进行随访。

　　1.2 结局指标

　　主要结局指标为14 d内PPCs的发生率。该指标按照Kroenke等[10]的定义进行评估，按事件等级分为1～4级项目。将具有临床意义的PPCs定义为达到2项或更多项的2级项目或达到1项3级或4级项目[11]。并发症包括呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、肺部感染、气胸、肺不张、胸腔积液、支气管痉挛、吸入性肺炎，采用欧洲联合专家组发布的围手术期临床结果定义指南（European perioperative clinical outcome，EPCO）[12-13]。

　　次要结局指标包括心功能分级（NYHA）[3]、六分钟步行距离（ six-minute walk distance，6MWD）[14]、堪萨斯城心肌病调查问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）心力衰竭评分[15]、住院和重症监护室停留时间、呼吸机使用时间、住院费用和监护室费用。住院患者的临床数据由参与治疗TR患者的临床医生进行收集；随访的临床数据由物理治疗师收集。

　　由于目前TTVR方式主要包括瓣膜修复、异位植入、原位置换等方式，不同手术方式对于TR患者心脏功能改善以及预后情况可能存在差异，从而影响结局事件发生[16]。因此，为了减少手术方式不同带来的影响，我们比较了其它不同类型（包括Coaptation devices、Suture annuloplasty、Ring annuloplasty、Heterotopic caval valve implantation等在内的介入治疗）研究的预后效果。在PubMed、EMbase、Web of Science和Cochrane Central Register of Clinical Trials（2021年3月1日最后更新）中检索了满足30 d随访标准的TTVR研究[17-28]，并总结了随访30 d的心功能分级、6MWD和KCCQ；见表1。对结局指标进行分析前，我们使用I2统计量来评估各研究以及本中心纳入患者的异质性，包括年龄、性别、TR程度、NYHA。在固定效应或随机效应模型中，I2>50%为高度异质性，双侧P≤0.05为差异具有统计学意义。结果显示两组人群的人口统计学数据存在基线可比性，差异不存在统计学意义。统计分析使用Review Manager 5.3版（The Cochrane Collaboration，Copenhagen，Denmark）进行。

　　表1　经导管三尖瓣介入术补充研究结果指标的Meta分析结果（/例）

　　*：使用合并标准差的方式进行统计分析；NYHA：纽约心脏协会；6MWD：六分钟步行距离；KCCQ：堪萨斯城心肌病调查问卷

　　根据是否出现PPCs将患者分为PPCs组与non-PPCs组。由其它纳入文献报道汇总结果定义为Summary组。

　　1.3 统计学分析

　　所有数据采用SPSS 25.0统计软件（SPSS Inc，美国）进行数据分析。如果出现缺失值，则以最后一次观察值为准。通过Kolmogorov-Smirnov检验数据正态性。正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验、Rank Sum检验；非正态分布的计量资料以中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类资料采用Fisher确切概率法。干预前后NYHA等级、TR程度差异采用Friedman检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

　　1.4 伦理审查

　　研究方案已通过四川大学华西医院生物医学伦理委员会批准（编号：20201064）。所有参与者都提供了书面知情同意书。本研究严格按照《赫尔辛基宣言》[29]的原则进行，并按照《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）的队列研究报告指南进行报告。

　　2 结果

　　2例患者拒绝参加研究，在17例同意参与的患者中，女15例、男2例，平均年龄（68.4±8.0）岁。患者的人口统计学特征见表2。所有TR患者（重度，n=9；非常重度，n=6；极重度，n=2）在完成充分的术前检查后接受了LuX-valve干预。

　　表2　17 例患者人口统计学特征［/例（%）］

　　BMI：体重指数；EuroSCORE：欧洲心血管手术危险因素评分；NYHA：纽约心脏协会；TR：三尖瓣反流；PPCs：术后肺部并发症；?：根据 Brooks-Brunn 标准，患者的 PPCs 发病风险由年龄、咳嗽、咳痰、糖尿病、吸烟史、慢性阻塞性肺疾病、BMI 和肺功能测试结果决定[30]

　　2.1 肺部并发症发生情况

　　通过收集被纳入患者的院内数据，结果显示17例患者中共有9例（52.9%）患者达到了PPCs诊断标准，其中包括呼吸衰竭（5例，29.4%）、肺部感染（5例，29.4%）、气胸（1例，5.9%）、肺不张（3例，17.6%）和胸腔积液（2例，11.8%）。被诊断为PPCs的患者出现肺部症状、阳性体征、影像学及微生物学证据的事件均发生于术后1～3 d；见图1。

　　图1　9 例患者术后肺部并发症发生时间及各时间段占比

　　PPCs：术后肺部并发症；Surgery：手术日

　　2.2 预后情况比较

　　在9例出现PPCs的患者30 d随访中，1例患者因心力衰竭加重去世，1例患者仍存在严重的呼吸衰竭与肺部感染无法脱离呼吸机，仍停留于监护室。其余7例患者均无异常肺部体征与显著咳嗽、咳痰和呼吸困难等症状，胸部影像学未见显著异常征象。

　　患者在入院及随访30 d进行心功能评估，心功能分级Ⅰ级与Ⅱ级的患者从入院时的0例（0.0%）增加至30 d的10例（58.8%）。同样地，Summary组心功能分级Ⅰ级与Ⅱ级的患者从70例（9.0%）增加至488例（67.8%）。两组患者在TTVR干预后心功能均显著提升；见图2。

　　图2　总体心功能分级

　　Baseline：入院基线评估；30 days：随访30 d时评估；两组患者均在干预后显著改善了心功能；*1例患者因心力衰竭加重而在随访中死亡，评估人员将其定义为心功能分级 Ⅳ级

　　所有患者在完成入院评估后立即接受TTVR干预，完成术前评估以及围手术期准备的平均时间为4～5 d。与PPCs组患者相比，non-PPCs组患者总体住院时间［15.0（14.5，21.0）d vs. 13.0（13.0，16.0）d，P=0.05］和术后住院时间［11.0（10.0，17.0）d vs. 7.5（7.0，8.0）d，P=0.01］缩短。同样地，non-PPCs患者监护室停留时间［72.0（45.5，95.0）h vs. 20.5（16.0，22.8）h，P<0.01］和呼吸机使用时间［52.0（14.5，63.5）h vs. 16.0（13.2，18.8）h，P=0.09］也更短。相比于non-PPCs患者，PPCs患者住院费用［74.3（65.9，98.3）千元 vs. 52.6（44.2，57.4）千元，P<0.01］和监护室费用［28.3（14.4，36.2）千元 vs. 10.0（7.7，10.8）千元，P<0.01］显著增加；见表3。

　　表3　两组患者住院情况［M（P25，P75）//例（%）］

　　?：在肺部并发症患者的 30 d 随访中，1 例患者因肺部并发症诱发出现严重心力衰竭，导致不能活动并依赖轮椅行走，1 例患者因术后严重的胃肠道出血和肺部并发症仍停留于监护室，1 例患者经超声评估三尖瓣处发现血栓以及合并严重三尖瓣反流而被禁止活动，1 例患者因心力衰竭加重而在随访中死亡，上述所有患者都被认为 6MWD 为 0 米；?：1 例患者在随访期间因心力衰竭加重而死亡，评估人员认为这例患者的生活质量评分为 0；6MWD：六分钟步行距离；KCCQ：堪萨斯城心肌病调查问卷

　　使用6MWD作为运动耐量评估指标，PPCs组患者基线6MWD与Summary组患者相似，而比non-PPCs组患者基线6MWD短；见图3a。30 d随访结果显示，PPCs组患者的6MWD明显短于non-PPCs组患者［（170.2±169.3）m vs. （377.9±80.5）m，P<0.01］和Summary组患者［（170.2±169.3）m vs. （315.6±110.9）m，P=0.03］。使用KCCQ作为生活质量评价指标，PPCs组患者基线KCCQ数据均低于non-PPCs组患者以及Summary组患者；见图3b。在30 d随访中，non-PPCs组患者KCCQ明显高于Summary组患者（80.4±5.8 vs. 69.1±22.1，P<0.01）；PPCs组患者KCCQ显著低于non-PPCs组患者和Summary组患者（P<0.01）。使用心功能分级作为心功能评价指标，三组患者均存在较差基线心功能；见图3c。30 d随访结果显示，PPCs组患者相比于Summary组（33.3% vs. 67.8%，P＜0.01）以及non-PPCs组（33.3% vs. 87.5%，P<0.01）患者，心功能改善程度更差。

　　图3　三尖瓣介入手术患者的运动耐量、生活质量和心功能

　　Baseline：入院基线评估；30 days：随访 30 d 时评估；a：代表运动功能的 6MWD 结果显示，在随访30 d 时，non-PPCs 组和 Summary 组的步行距离增加，而PPCs组则减少；b：KCCQ 评分显示 non-PPCs 组和 Summary 组的生活质量提高，而 PPCs 组则下降；c：心功能分级（NYHA）显示 non-PPCs 组和 Summary 组的心功能能力相比 PPCs 组改善程度更大

　　3 讨论

　　本研究是对接受LuX-valve-TTVR干预后的PPCs发生情况的初次探索。结果显示术后有52.9%患者发生PPCs，导致住院时间和监护室时间延长以及医疗费用增加。同时，随访30 d结果显示，与non-PPCs患者相比，表现为预后更差的心功能、运动功能能力和生活质量。

　　结果显示，LuX-valve-TTVR术后患者的PPCs发生率比接受传统心脏手术的患者更高。我们推测，可能有以下三种原因：（1）诊断PPCs的标准未达成共识。大多数研究认为PPCs是多种肺部不良事件的不同组合。2015年，一个欧洲联合专家组发布了EPCO定义指南[12]。该专家组将PPCs分类为“综合结果”和“个别不良结果”，使得涉及内容更全面。此外，Kroenke等[10]还提出对PPCs严重程度进行分级的方案。使用不同诊断标准可能导致对结局事件统计的偏差；（2）纳入研究的患者为PPCs高风险人群[30]。大多数患者为功能性TR，具有独特病理生理学机制。功能性TR引起的肺部结构改变、手术引起的吸气肌功能障碍都可能导致术后肺活量和潮气量减少、肺泡塌陷及痰液清除困难造成肺不张，最终导致通气/灌注不匹配[31]。功能性TR患者在早期阶段表现为左心衰竭症状为主，伴有呼吸困难、咳嗽和咳痰。随着左心负荷的增加，肺组织淤血和肺血管功能与结构变化共同增加PPCs风险；（3）心血管专家对接受TTVR干预的患者的手术可行性、心血管不良事件和潜在的功能改善给予了更多关注[3]，而对PPCs发生的情况并未引起足够重视，使得术前对于PPCs的预防措施不足。

　　我们通过30 d的随访发现PPCs可能是影响患者预后的一个重要危险因素。与其它研究报道以及non-PPCs组的结果相比， PPCs组患者表现出预后更差的心功能、运动能力和生活质量，同时PPCs延长患者监护室停留时间和住院时间，以及产生更多的监护室和住院费用。加拿大的一家医院曾报道，肺部感染或呼吸衰竭分别导致住院费用增加41%和47%，住院时间增加89%[32]，这与我们的结果相似。

　　针对LuX-valve-TTVR患者术后PPCs的高发生率和不良预后，本研究还有两个重要的发现，为减少PPCs发生所采取的预康复干预提供了有价值的参考。首先，我们发现PPCs组患者在入院时的6MWD比non-PPCs组患者平均短95 m。一项纳入117例行胸部或上腹部手术患者的研究[33]发现6MWD与PPCs的发生率和严重程度均有关联，术前6MWD较短可能是发生PPCs的风险因素[34]。因此，对于术前进行运动能力评估是有价值的，低6MWD患者应该积极进行术前康复干预[35]。其次，我们发现PPCs发生的时间集中在术后1～3 d，与Serpa Neto等[36]报道的结果一致。本文报道目的是强调患者PPCs发生时机早且发展迅速，推测与患者基础疾病情况、麻醉术中气道管理、监护室早期管理相关。因此提出术后患者早期康复和呼吸管理可用于预防发生PPCs以及阻止发展为呼吸重症[37]。尽早积极主动采取干预措施可能对高危患者有益，这包括术前健康教育、呼吸肌训练[38]、术中麻醉、气道管理[8]以及术后早期康复[39]，这些都将在未来的研究中继续探讨。

　　本研究的主要局限性是样本量小，然而，TTVI在中国是一种新的干预手段，患者接受度有限。我们只能推测患者队列中肺部并发症发生率高的原因；例如除多数患者合并肺动脉高压以及严重右心衰竭之外，中国获得性肺炎的发病率很高，并且在不同地区有所不同。我们没有调查过去的获得性肺炎发病率，这可能会使TTVR患者更容易出现术后肺部并发症。本研究结果可能有限，但这将是随后关于预防TTVR术后发生PPCs的大型临床试验的一个重要部分。另一个局限是没有一致的PPCs诊断标准。首选诊断标准是可识别的病变或功能障碍，导致对临床过程不利影响的肺部不良事件。因此，使用不同PPCs诊断标准可能会造成统计结果的偏差。

　　综上所述，这是对接受LuX-valve-TTVR干预方式后PPCs发生情况的初次探索。我们发现PPCs的发病率很高（52.9%），导致监护室停留时间和住院时间延长，医疗费用大幅增加，随访30 d时心功能、运动功能和生活质量恢复更差。因此，对该类患者进行术前危险度分级和积极主动的术前康复干预以及术后尽早的康复管理至关重要。

　　利益冲突：无。

　　作者贡献：王渝强负责数据分析和论文撰写；石峻、刘路路、罗泽汝心和张凤梅负责收据收集和整理；郭应强负责对文章的知识性内容作批评性审阅；喻鹏铭负责论文设计、审阅与修改。

　　参考文献略。

　　作者介绍

　　通信作者：喻鹏铭

　　喻鹏铭，四川大学华西医院康复医学中心心肺康复部，物理治疗师，博士，副教授。

　　学术任职：中国康复医学会呼吸康复专业委员会心肺物理治疗学组组长。中国康复医学会物理治疗专业委员会重症与心肺物理治疗学组副组长。中国医师协会中西医结合医师分会心脏康复专业委员会常委。四川省康复医学会呼吸分会副会长。《Complementary Therapies in Clinical Practice》杂志审稿专家。

　　临床特长：极危重症患者心肺康复物理治疗，围手术期患者心肺风险评估及康复治疗，机械通气患者的脱机康复。

　　研究方向：心肺康复物理治疗及教育。

　　第一作者：王渝强

　　王渝强，四川大学华西医院心脏大血管外科医师，主研方向为心脏瓣膜手术。有数篇文章在SCI、北大核心收录杂志上发表。研究项目涉及心血管疾病病理生理基础、外科手术群体的围手术期物理治疗以及连续性呼吸生理监测。

经导管三尖瓣介入术后肺部并发症的初次探索及康复建议：前瞻性队列研究

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