【吴家睿】精确医学面临的伦理挑战

　　值得强调的一点是，不同的数据类型之间往往有着许多直接和间接的联系，通过数据之间的比对和整合等方法，能够挖掘出被隐藏很深的个人信息。目前已经有许多案例表明，传统的保护个人身份如删除姓名、地址和社会保险号等“匿名化”策略，在应用多个数据库的联合检索时失效，个人身份会被重新鉴定出来[4] 。美国有过一个称为“金州杀手”的罪犯，警方30多年来一直没有查到。2018年初，警方通过将该罪犯留下的一段DNA序列与一个公开的基因组数据库“GEDmatch”里的DNA数据进行比对，发现了与罪犯有亲缘关系的人，最终顺藤摸瓜抓住了这个逃匿多年的“金州杀手”。

　　患者的“知情权”是医学伦理的基本要求。然而，有些预想不到的医疗信息的披露有可能会导致个体产生极大的心理困扰。如果把医疗工作者的责任界定为必须把个体健康信息充分地告知患者，那么有可能会破坏患者本人的信息决定权。为了解决这个问题，人们提出了一个“拒知权”（right not to know），以保证人们有权拒绝那些不想知道的健康信息。换句话说，患者要想知道自身健康信息时有知情权，而不想知道时则有“拒知权”。2004年，德国联邦议会通过了一个法案——《遗传诊断法》（Genetic Diagnosis Act），将“拒知权”的内容正式写入该法案，即人们有权决定是否要知晓自己的个人信息[5] 。

　　一旦个人同时拥有“知情权”和“拒知权”，就意味着需要在应用这两种不同的权利时做出选择；显然，不同的个体可能会做出不同的选择。不久前，德国研究者针对个人遗传信息的“拒知权”对该国的500多名患者、医务工作者和其他人士进行了问卷调查。调查结果显示，一般来说，大多数人都想知道关于他们的遗传检测结果，但是，对披露检测结果的支持力度不仅取决于要披露的检测内容，如是抽象的还是具体的描述，而且取决于受检者的特征，例如，相比受教育程度低的人而言，受教育程度高的人更倾向于选择他们想要知道的信息种类[5] 。

　　“拒知权”触及了医学伦理的决策权问题：谁说了算？是提供健康服务的一方，还是接受健康服务的一方？《赫尔辛基宣言》第九条明确指出，“保护研究受试者的责任必须始终由医生或其他健康保健专业人员承担，而绝不是由研究受试者承担，即使他们给予了同意”。然而，现代医学伦理的发展趋势是，越来越重视患者本人在医疗决策中的权利。如今的医疗决策不再仅仅是医生职责，而更多地提倡由患者和医生共同决策的模式。可是，随着医学的进步和科学技术的发展，与健康相关的决策需要决策者具有更多的知识和更高的能力。例如，人们需要一种“健康数学能力”，包括分辨和理解数字的基本数学能力、能够进行简单算术运算的计算能力、依据数据进行推理分析的能力，以及生物统计学和分析技能的统计能力 [6] 。研究人员发现，具有高健康数学运算能力的患者更偏向于主动决策的角色，这些患者在与医生的互动中表现积极；而低健康数学运算能力的患者则更偏爱被动的决策模式，他们自己通常不参与决策过程，主要是依赖于医生的决策 [6] 。

　　在随机对照试验等经典的临床研究中，个体之间的差别被随机分组等方法“抹平”，个体成为用于统计分析的无差别的“质点”。因此，传统的生物医学伦理学体系建立在理想化的人人权利平等的“公平性原则”之上，除了儿童等无给予知情同意行为能力，每个参与者/受试者都被视为具有同等能力去行使赋予其每个人同样的伦理权利。但是，对精确医学而言，人和人之间存在着明显的生理性和社会性个体差异，由此影响着个人的伦理决策能力；此外，面对精确医学实践中种类繁多的个体化信息以及日渐复杂的个体化健康需求，人人权利平等的基础还存在吗？

　　2大数据与知情同意

　　精确医学诞生于大数据时代，大数据是精确医学之“魂”。首先，精确医学的“个体化”目标是建立在基因组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学的基础之上，需要将个体从分子到表型的各种生理和病理数据完整地获取，并形成以“个体为中心”的生物学数据库，进而用来构造个体的疾病知识网络[1,3] 。其次，精确医学将日常医疗保健活动中产生的各种类型的数据都视为可用于药物研发和临床研究的“真实世界证据”，它是指来自典型临床试验以外的其他类型的医疗保健信息，包括电子健康档案、医疗保险理赔与账单、药品与疾病的登记单，以及从个人医疗器械与保健活动中收集来的数据[2] 。

　　就个体的基因组和蛋白质组等生物学大数据而言，人们必须通过计算机和算法才能够处理和分析。如果说过去的患者或受试者可以根据简单的个人医疗与健康信息来行使自己的知情同意权，今天就是专业的医学研究者有时都难以处理生物学数据库中的海量数据和落实相应的知情同意事项。2018年6月，NIH发布了指导建设“生物医药数据科学生态系统”的《数据科学战略计划》，其中一个重要举措就是，“实现在NIH数据资源和平台中数据的更广泛获取，以及患者知情同意政策的执行”。

　　在美国的“精确医学先导队列项目”中，明确提出要采用可穿戴设备来收集个体的健康信息[3] 。这种方法将使个体“透明化”，人们的一举一动、一呼一吸都可以被记录下来，成为个体健康大数据的一部分。在美国Framingham小镇进行的与心脏健康相关的流行病学研究到如今已经持续了70多年；过去一直采用经典的流行病学调查方法，2015年则启动了一项名为“Health eHeart Study”的试验，主要是利用智能手机和可穿戴设备收集心率、血压、体力活动和睡眠情况等相关数据——心率在不同时刻的频率，血压每天的波动，一天走了多少步，睡眠时间和质量等。但是，这些数据的意义并非显而易见的，需要通过各种算法的分析，才有可能成为个体健康状态相关的信息。从某种程度上说，决定哪些类型的个人信息是属于涉及到个人健康隐私的，既不是医生也不是患者，而是算法和掌握算法的人。

　　随着“5G”技术的实施，万物互联的“物联网”将成为现实；2020年互连设备的总数预计要超过200亿台。一旦医疗设备和可穿戴设备成为“物联网”的一部分，那么这些数据的流动和控制显然就变得相当复杂，至少被测量者的数据会传输回到各个设备供应商的数据库中。显然，在“物联网”中保护个人信息是一件相当困难的事情，知情同意也几乎难以落实。例如，上网搜索是当下人们最普通的一项日常活动，不久前谷歌的工程师开发了一个分析工具，可以根据每天汇总的谷歌搜索数据近乎实时地对流感疫情进行预测，其预报流感暴发的地域性和时效性比美国疾控中心报的还要好[7] 。

　　来自真实世界与健康医疗相关的大数据种类繁多。国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）在2016年发布的《涉及人的健康相关研究的国际伦理准则》（以下简称《CIOMS伦理准则》）中，明确提出两种类型的真实世界数据：一类是指日常医疗保健活动产生的数据，如医院就诊或治疗的记录、医保信息、药店的药物销售信息等；另外一类则是指政府有关部门强制性收集的人群数据，如国家疾控中心或民政部门的各种数据登记中心收集的数据[8] 。

　　对于第一类真实世界健康医疗大数据来说，个体的每一次日常医疗活动都要签署一次知情同意书显然没有什么必要，也难以操作。在《CIOMS伦理准则》中，专门为这类数据提出了一个伦理解决方案——知情的选择退出程序（informed opt-out procedure），并规定了使用这类数据开展研究时需要满足的四个条件和数据不适用研究的三种情况[8] ；其核心是在没有知情同意书的情况下可以利用该类数据，同时要尽可能避免损害患者的权益。

　　在利用这类大数据的研究中有这样一个典型案例：研究者通过分析瑞典国家患者登记信息库52年来收集的近170万名患者的医学档案，发现阑尾竟然是帕金森病的危险因素；早期切除阑尾的人明显降低了患帕金森病的风险[9] 。研究者从该数据库中提取了每个患者的出生日期、性别、地理位置、手术的时间和过程等个人信息用于大数据分析[9] 。但笔者并没有看到该论文作者提及这项研究是否有过伦理审查以及知情同意的情况。

　　第二类真实世界数据通常具有公益性目标。数据采集一般是政府行为，有时甚至是强制性的，因此在数据采集过程中不要求伦理审查和知情同意。也许大家都注意到，现在各地的银行、旅店和机场等机构都已经广泛使用“刷脸”方法来核对个人身份。想一下国内有多少个数据库或终端设备已经存储了你的相貌信息和相关的个人信息。《CIOMS伦理准则》也为利用这类数据开展研究提出了限制条件：（1）当公共卫生部门发起的研究包含可直接接触个人的新研究活动时，则不能免除知情同意；（2）当数据使用可能超出公共卫生范畴时，则须重新考虑是否满足免除知情同意的条件；（3）当研究使用来自多个数据登记中心时，则应提交伦理委员会进行审查[8] 。

　　还有一类真实世界数据需要考虑知情同意问题，即商业化的健康医疗大数据。就在医生和学者在文绉绉地探讨着如何保护个人隐私、如何改进伦理规范的同时，健康医学领域的数据资本主义正在全球迅猛地生长。23andMe是美国最大的个人基因组信息分析公司，拥有100多万客户和他们的基因组信息；不久前，该公司将3 000名帕金森症患者的全基因组信息以6 000万美元的价格卖给了Genentech公司；尽管23andMe表明没有提供相应的个人姓名等信息，但是这笔个人信息交易在业界依然引起了争议。2018年，国际制药巨头罗氏公司用43亿美元收购了两家医学大数据公司——Flatiron Health公司和Foundation Medicine公司；前者的核心业务是收集癌症患者的临床信息，后者的核心业务是收集癌症患者的组织和血液样本，以及测序基因数据等。

　　上文提到了谷歌公司与“阿森松”公司联合研究数千万人医疗信息的合作项目。类似的情况还有很多，例如，谷歌公司下属的分公司Verily不久前宣布与美国的连锁药店巨头沃尔格林达成合作协议，计划采用数据驱动的AI方法和物联网设备等创新技术，解决患者用药依从性和糖尿病患者管理的问题。美国亚马逊公司凭借其强大的云网络服务能力，已经成为美国绝大多数医疗服务机构和医疗保险机构必不可少的数据库和云计算平台；2017年亚马逊宣布与可穿戴设备的巨头——苹果公司结盟，要联合重构健康医疗大数据的“版图”。

　　商业化的健康医疗大数据涉及到若干问题。首先，普通人所了解的个人隐私和个人信息相当有限，而公司将众多个体的数据汇集成为大数据时，其潜在的价值是巨大的，甚至是无限的。大数据含有的信息量是“不守恒”的，具有巨大的增值潜力。其次，普通人对保护隐私方法的认知通常是简单的、有限的，而在众多相互关联的数据库和各种算法的挖掘下个人隐私实际上很难保护（也许区块链技术在隐私保护方面有点帮助）。最值得关注的是，《赫尔辛基宣言》要保护的两个目标——个人隐私和个人信息——在大数据时代已经被明显地割裂开来，个人通过签署知情同意书保护了传统的个人隐私，而机构和公司则拥有了个人信息并汇聚成高附加值的大数据/数据库。

　　3健康医学伦理治理与数据共享

　　当前对人类健康的主要威胁是肿瘤和糖尿病等慢性非传染性疾病。为了更好地抗击慢性病，不仅要继续研究疾病的诊断和治疗，而且要把重心转换到维护健康和预防疾病方面的研究。在这样一个以“健康”而非“疾病”为主题的“大健康时代”，不仅仅是医学工作者和研究人员，每一个普通人都是维护健康和抗击疾病的参与者。这也许就是NIH把“精确医学先导队列项目”改名为“全民健康研究项目”的主要理由。

　　CIOMS作为生物医学伦理学领域的权威组织，早在1993年就发布了《涉及人的生物医学研究的国际伦理准则》，并于2002年发布了新的修订版；其内容被世界各国广泛采用。为了适应“大健康时代”的需求，该组织在2016年发布新版本，主要是扩大了伦理准则的应用范围，不仅有经典的生物医学研究，还包括了观察性研究、生物样本库和流行病学研究等；被涉及的数据范围更广阔，包括了医疗数据和其他类型的健康相关数据；题目也相应的修改为《涉及人的健康相关研究的国际伦理准则》[8] 。

　　在这类健康医学的研究中，相关样本和数据的采集、分析和利用是其主要研究任务。例如，“全民健康研究项目”的组织者就明确指出：“本项目的目标是使研究结果向参与者开放；要发展新的方法来产生和存取数据，并将数据广泛地提供给得到授权的研究人员共享”[10] 。为此，该项目在近期主要做了这样几件事。首先，NIH资助梅奥医学中心建设作为该项目“示范样板”的生物样本库；其次，NIH资助范德堡大学医学中心、Broad研究院和谷歌的分公司Verily牵头构建“数据研究与支持中心”，用于收集、管理和利用该项目产生的健康医学大数据。此外，NIH还资助国内多个社区建立各种协作联合体，通过宣传、交流等不同形式参与到该项目中来。

　　这类健康医学研究与传统的临床医学研究有一个重大的区别，前者通常属于不限于特定研究目的或者具体科学问题的数据密集型研究范式，其样本和数据可以用于不同的研究内容和研究目的；而后者则主要表现为由某个具体的科学假设或临床问题驱动的实验科学型研究范式。显然，这两类研究涉及到的知情同意的内容是有区别的。在《CIOMS伦理准则》中提出了两种知情同意，一种是传统的“具体知情同意”（specific consent），主要针对具有明确研究目的收集和存储样本与数据的研究项目；另一种则是针对没有特定研究目的收集和存储样本和数据的“广泛知情同意”（broad consent）[8] 。这种“广泛知情同意”目前已经被国内研究者列为生物样本库样本采集知情同意书的核心内容：“我同意所捐献样本和信息用于所有医学研究，为早日攻克疾病和病患医治做贡献。”[11]

　　这种“广泛知情同意”的理解和落实并非易事。2014年3月，欧洲议会对一项有关生物医学数据的伦理管理法案进行了修正，要求研究人员在开展任何新的研究活动时均须获得受试者的“具体知情同意”许可；即使受试者要想给予“广泛知情同意”，他们也无权这样做。欧洲的研究人员和有关组织对该修正条例表达了强烈的反对。经过1年多的努力，欧洲议会同意修改该条例，允许研究人员可以采用来自患者和受试者的数据开展不同的研究，只要他们给予“广泛知情同意”的许可[12] 。

　　这种“广泛知情同意”从伦理学的角度来看，实现了将“个人私权”转变为“个人公权”。首先，个人通过这种类型的知情同意，将个人控制其样本和数据的权利委托给某个公共机构，认可该机构对样本和数据的管理与使用方式。《CIOMS伦理准则》为此专门提出了一个“伦理治理”的概念，即机构必须建立一套的管理和使用样本和数据的治理系统，以保护提供数据的个人隐私和权利不受损害，并确保在未来的研究过程中，数据的储存和使用与参与者所同意的情况相一致[8] 。例如,上文所提到的基于“广泛知情同意”的样本采集知情同意书的示范样本中，就专门有一节“捐献者个人资料的保密范围和措施”详细说明了该样本库的“治理系统”的具体内容[11] 。

　　个人的“私权”转变为“公权”的第二层含义是，个人作为参与者通过捐赠自己的样本和数据为人类健康的福祉做贡献，真正达到“我为人人，人人为我”的境界。正如上文提到的知情同意书的示范样本所写的：“研究结果若衍生任何专利权或商业利益时，所有权益将与您无关……您和其他捐献者的贡献将会推动医学技术进步，从而获得更有效的疾病诊断、治疗方法，这将惠及您以及相似疾病的其他患者，这是您和其他捐献者的共同利益。”[11] 美国Framingham小镇就是最好的范例，这项在小镇持续了70多年的心脏健康研究共发表论文3 698篇，涉及了小镇三代人共5 209个志愿者；Framingham小镇的标牌是这样写的：“一座改变美国人心脏的小镇”、“Framingham心脏研究之家”。

　　这种权利的转变对精确医学尤为重要。精确医学充分肯定个体差异在疾病发生发展过程中起着重要的作用，并把实现个体化健康维护和疾病诊治作为其根本目标。由此可以看出，参与者不再是传统的随机对照试验中一个简单的统计样本，每个人都有其独特的价值；而个体数据收集的丰富程度则是精确医学成功的基础和保障。这种理念也体现在美国政府启动的“精确医学先导队列项目”（“全民健康研究项目”）：收集100万美国志愿者的样本和数据[1,10] 。这种理念同样从英国《自然》杂志编辑部关于“英国人群生物资源库”（UK Biobank）的社论的标题上反映出来：“群体筛查——精确医学取决于对大规模人群的研究”[13] 。

　　需要强调的是，这种权利的转变为健康医学数据的共享提供了最重要的支撑。很显然，与“广泛知情同意”相比，明确规定了特定研究目的和研究范围的“具体知情同意”不利于数据的开放与共享。尽管过去的伦理准则和相关法规也注意到个人健康数据的共享，如HIPAA法案在明确隐私保护规则的同时也提出了一些特定的可以共享数据的方式，但保护个人隐私与开放个人数据一直是医学研究领域难以解决的一对矛盾。

　　“广泛知情同意”为解决这个问题提供了独特的路径，即通过这种知情同意书把“个人私权”转变为“个人公权”，并将这种“个人公权”委托给某个公共机构代为管理，在此基础上允许不同的研究者利用其样本和数据进行各种与健康医学相关的研究工作，从而实现了开放和共享。“英国人群生物资源库”就是一个成功的例子。该库共收集了50万英国人的生物样本和健康医学数据；自2012年建成至今，已经支持过世界各国数万名研究人员的研究工作，仅2018年度利用该库开展研究的科学家就有4千多人，发表了近300篇研究论文。

　　数据的开放和共享既是大数据时代的基本要求，也是当前的发展趋势。《联合国教科文组织科学报告：面向2030年》明确指出：到2030年，科学不仅基于数据来开展研究，任何科学发现的基本产出也是数据。2019年11月，国际科学理事会数据委员会在其官方网站正式发布了《科研数据北京宣言》，其核心原则之一就是有关数据的开放与共享；该宣言特别强调，“不断发展的标准规范和伦理制度能够提升科研透明度进而有助于高水平的研究”[14] 。可以认为，作为建立在大数据基础之上的精确医学，通过改变传统的医学研究伦理准则，正在建立起既能满足基本的个人隐私保护又能适应个人数据开放和共享的新型健康医学研究模式。

　　4结语

　　精确医学面临的第一个重大挑战就是，人和人之间存在着明显的生理性和社会性个体差异，面对现实中复杂的精确医学需求，如何评判不同个体的权利并让他们能够正确行使其伦理决策权？此外,精确医学通过生命组学和可穿戴设备等采集数据的技术，尤其是通过真实世界数据的广泛收集和利用方式，把个体融入到了当前这个万物互联的“物联网”世界，个人的信息乃至隐私或主动或被动地进入各种公共的、私人的数据库。在这种情况下如何保障个人的隐私和权利？更值得强调的是，现代生物医学产生于以分子生物学为主流学科的“小科学”时代，主要是“假设驱动”的研究模式，研究目的是解决药物的临床效果等明确的问题。针对这种研究模式，生物医学伦理学建立了以保护个人隐私为核心的、非常具体的知情同意规则。但是，作为数据密集型研究模式的精确医学，研究目的主要是去采集尽可能完整的个体信息和数据，获取的数据将被广泛用于各式各样的研究需求。显然，精确医学伦理体系需要解决个人隐私保护和数据开放共享之间的平衡问题。

　　参考文献

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　　[13]Anon.Precision medicine relies on studies that track huge numbers of people[J].Nature,2018,562(7726):163-164.

　　原文标题：“精确医学面临的伦理挑战”，发表于《医学与哲学》杂志2020年第41卷第12期，1页-6页 。