Blood Adv：套细胞淋巴瘤BTK抑制剂二线治疗后至进展时间的预测模型

　　BTK抑制剂（BTKi）是复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的标准方案，可实现较优结局，大多数 R/R MCL 患者对 BTKi 有反应，但疾病进展 (PD) 最终仍不可避免，BTKi停药后的结局较差。细胞疗法例如异基因干细胞移植 (alloSCT) 和CAR T疗法在R/R MCL 具有较好的缓解率和结局，即使是在既往接受过 BTKi 治疗的患者中也是如此，目前认为是BTKi失败患者的标准治疗。但细胞疗法较为复杂，需要提前计划，在 R/R MCL 快速进展的患者中具有挑战性，因此其他新出现的新疗法（如非共价BTKi、抗体药物偶联物和双特异性抗体）可能是更合理的替代方案。

　　因此，如果可以在2线（2L） BTKi 治疗开始时对治疗持续时间进行精确估计，便可以在BTKi控制良好时预先识别可能需要快速转换为其他治疗的患者，从而纳入其他新型治疗联合2线BTKi以使缓解持续时间最大化，或可能使用无BTKi的替代2线方案。

　　为了分析开始 2线BTKi 治疗的 R/R MCL 患者中预后因素与结局之间的相关性，学者开展了一项研究，建立并验证了预测模型（建立队列160例，验证队列200例患者），模型纳入的因素包括一线至POD时间、Ki67和MIPI，结果近日发表于《Blood Adv》。

　　

　　研究结果

　　该研究为国际性、多中心、回顾性、观察性研究，纳入患者的要求包括：(1) 诊断为 MCL 时年龄≥18岁，(2) 接受含利妥昔单抗的化疗方案 1线（1L）治疗，伴或不伴巩固性自体干细胞移植 (autoSCT)，伴或不伴利妥昔单抗维持治疗 (MR)， (3)2线单药 BTKi 治疗首次复发/进展。

　　患者特征

　　共纳入160例患者，诊断时的中位年龄为67岁，73%为男性。最常见的1线方案为苯达莫司汀和利妥昔单抗 (BR，50%) 及 R-CHOP 与大剂量阿糖胞苷交替治疗（MCL Younger和北欧方案，19%）。31%接受了ASCT，37%接受了MR（表1）。

　　

　　至 POD 时间定义为从开始1线利妥昔单抗治疗至2线BTKi治疗前 POD 的时间，将至 POD 时间分为3个预后亚组：POD6（1线治疗6个月内 POD）、POD6-24（1L治疗6-24个月内 POD）和POD> 24（1L治疗24个月后POD）。POD6标记为难治性疾病，定义为诱导期间或诊断后6个月内进展或诱导结束时SD/PD。POD6 和 POD6-24 共同标记为早期POD，而POD > 24标记为晚期POD。

　　1L 治疗后至 POD 的中位时间为24个月，19%患有难治性疾病 (POD6)，高危MIPI 与难治性疾病相关。约半数患者 (51%) 发生早期POD（≤24个月内POD）；诊断时年龄较大、母细胞样/多形性形态、Ki67≥30%和高危 MIPI 与早期 POD 相关。

　　至 2L BTKi 的中位时间为25个月），伊布替尼是最常见的2L BTKi(84%)。数据截止时50例患者 (31%) 仍在接受 BTKi 治疗，其他110例患者 (69%) 因各种原因停用BTKi，包括疾病进展 (n=82)、BTKi毒性 (n=18) 和计划的巩固性alloSCT (n=4)。三线治疗具有较大异质性（表1）。

　　PFS2

　　PFS2定义为从开始 2L BTKi 治疗至疾病进展或全因死亡的时间。接受 2L BTKi 后的中位随访时间为1.5年，中位 PFS2 为1.2，2年 PFS2 为36%（图1A）。POD6/难治性疾病患者 (n=33，21%) 的中位 PFS2 为0.3年，非难治性疾病患者 (n=127，79%) 为1.7年 (p<0.001)（图1B）；早期 POD 患者 (n=81，51%) 的中位 PFS2 为0.45年，晚期 POD 患者 (n=79，49%) 为2.3年 p<0.001)（图1B）。

　　

　　在 PFS2 模型中，母细胞样/多形性形态、POD时年龄、PS、1L化疗类型和接受 MR 无统计学显著性，将其删除；至 POD 时间、Ki67≥30%和 MIPI 是最终模型中3个具有统计学显著性的变量（图2A）。

　　

　　作者根据至POD时间、Ki67和 MIPI构建了预测2年 PFS2 的列线图（图3A）。2年时的 C 指数为0.71。基于列线图的2年 PFS2 计算器可在线获取：https://qxmd.com/calculate/calculator_868/estimate‐survival‐in‐relapsed‐refractory-mcl。（点击三个按钮选项，即可计算2L BTKi MIPI模型的预后分层、2年OS2和PFS2，但网站不稳定）

　　

　　OS2

　　中位 OS2 为2.9年，2年 OS2 为60%（图1C）。POD6/难治性疾病患者的中位 OS2 为0.6年，无难治性疾病患者为3.6年 (p<0.001）（图1D）；早期 POD 患者的中位 OS2 为0.9年，晚期 POD 患者为5.5年 (p<0.001) （图1D）。

　　在 OS2 模型中评估了至POD时间、Ki67≥30%和 MIPI （图2B），并构建了基于这些变量预测2年 OS2 的列线图（图3B）。2年时的 C 指数为0.69。

　　2L BTKi 治疗后，62例患者接受了 3L 治疗：30例 (48%) 基于化疗，32例 (52%) 基于靶向治疗（表1）。从 2L BTKi 停药日期至全因死亡日期计算的 OS3 在 3L 治疗类别之间无统计学显著性：化疗中位 OS3 23 个月 vs. 靶向治疗10个月，p=0.53。

　　验证队列

　　在由200例统一接受 2L 伊布替尼治疗的 R/R MCL 患者组成的独立队列中验证了最终模型。

　　2L BTKi 后的中位随访时间为1.2年，中位 PFS2 为1.6年，2年 PFS2 为43。难治性疾病患者 (n=55，28%) 的中位 PFS2 为0.6年，非难治性疾病患者 (n=145，72%) 为2.6年 (p<0.001)。早期 POD 患者 (n=104，52%) 的中位 PFS2 为0.9年，晚期 POD 患者 (n=96，48%) 为2.3年 (p<0.001)。应用训练队列中开发的模型，验证队列中2年时 PFS2 的 C 指数为0.68。

　　中位 OS2 为1.8年，2年 OS2 为48%。难治性疾病患者的中位 OS2 为0.9年，非难治性疾病患者为2.7年 (p<0.001)。早期 POD 患者的中位 OS2 为1.2年，晚期 POD 患者为3.3年 (p<0.001)。应用训练队列中开发的模型，确认队列中2年时 OS2 的 C 指数为0.70。

　　预后指数：2L BTKi MIPI

　　作者构建了预测2年 PFS2 的预后模型：2L BTKi MIPI。使用2年 PFS2 30% 和60%的临界值在2年 PFS2 分布内区分了3个不同的亚组：高危组 (2年 PFS2 14%，n=40)、中危组 (50%，n=35)和低危组 (64%，n=30) (PFS2的p<0.001)（图4A，可在网站计算风险分层结果）。为解缺失个体患者的结果对 2L BTKi MIPI 性能的影响，将缺失的 Ki67 结果重新编码为<30%，将缺失的 MIPI 结果重新编码为低危，然后2年 PFS2 估计值如下：高危组 (n=76)2年 PFS2 为14%，中危组 (n=64)为43%，低危组 (n=76)为94%(p<0.001，图4B）。

　　

　　在验证队列中，这些临界值未发现具有统计学显著性的亚组，尽管存在大量缺失的数据（仅66/200例患者具有3个变量的完整结果），然而当重新编码缺失数据后在整个验证队列中进行分析时，这些临界值确实确定了三个不同的风险组。

　　总结

　　本研究共纳入360例患者：主队列160例，验证队列200例。至 POD 时间、Ki67≥30%和 MIPI 三个因素与 2L BTKi 开始后的无进展生存期 (PFS2) 和总生存期 (OS2) 相关。两个队列的 C 指数始终<0.68。作者构建了基于列线图和预后指数的基于网络/应用程序的计算器，以估计2年 PFS2 和OS2。构建的2L BTKi MIPI模型可确定具有不同2年PFS2的3组：高危组 (14%)、中危组 (50%) 和低危组 (64%)。

　　至 POD 时间、Ki67和 MIPI 与接受 2L BTKi 的 R/R MCL 患者的生存结局相关。纳入这些变量的简单模型可有助于计划替代疗法，如CAR T 细胞治疗、异基因干细胞移植或具有替代作用机制的新药。

　　参考文献

　　Villa D,et al. Time to progression of disease and outcomes with second-line BTK inhibitors in relapsed/refractory mantle cell lymphoma.Blood Adv . 2023 Jun 12;bloodadvances.2023009804. doi: 10.1182/bloodadvances.2023009804.