慢性意识障碍的神经调控治疗（昏迷促醒）——18例迷走神经刺激治疗慢性意识障碍合并

　　前言

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　　1 PREFACE

　　意识障碍(disorders of consciousness,DoC)是指各种严重脑损伤导致的意识丧失状态。慢性意识障碍(prolonged DoC，pDoC)是指意识丧失超过28天的意识障碍，包括植物状态(vegetative state,VS)和微小意识状态(minimally conscious state,MCS)。

　　一家相关机构调查了美国pDoC的流行病学特征，发现植物状态(vegetative state,VS)有10,000 - 25,000名成年人，微小意识状态(minimally conscious state,MCS)有28,000名成年人。这种情况将对临床诊疗构成巨大的挑战。因此，我们迫切需要为慢性意识障碍(prolonged DoC，pDoC)寻找一种有效的治疗方法。不幸的是，目前还没有治愈这种疾病的确切方法。然而，自从Giacino等人发现金刚烷胺可以加速创伤后pDoC患者的功能恢复以来，该领域的研究进入了快速发展阶段。除了药物治疗，神经调控疗法也出现在临床医生面前。不管是脑深部刺激(deep brain stimulation,DBS)、脊髓电刺激(spinal cord stimulation ,SCS)直接刺激神经或重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation ,rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation ,tDCS)间接刺激神经都有研究表明可能对pDoC患者有效。

　　迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)近年来也被研究用于pDoC的恢复治疗。2013年，有学者获得了FDA关于VNS治疗意识障碍的一项前瞻性随机交叉试验的批准。2017年，法国学者 Martina Corazzol报道了第一例迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)治疗意识障碍的患者并取得较好的效果。之后，有一定数量的研究报道VNS对意识促醒的治疗，对于纳入患者，治疗有效率接近50%。然而，每项研究的样本量都很小(最大样本量仅14例)。因此，需要对VNS治疗促醒进一步深入研究。

　　癫痫亦是慢性意识障碍的一个常见并发症，而慢性意识障碍的脑部病变多是弥漫性损伤，文献报道约30-50%的pDoC患者出现不同程度与类型的癫痫发作，以局灶性发作或局灶性发作继发全面性发作多见。而VNS目前认为是治疗癫痫(特别是弥漫性脑部病变继发癫痫)的有效方法。因此对于慢性意识障碍(prolonged DoC，pDoC)并发癫痫的患者，迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)是一个可以考虑的选择。本研究回顾性分析了我中心18例采用VNS治疗的pDoC并发癫痫的患者，总结了患者的基本情况、治疗经过与随访结果。分析VNS治疗pDoC并发癫痫可行性、安全性与效果。

　　资料与方法

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　　2 Data and methods  

　　病例资料

　　回顾性分析2020年3月至2022年4月期间于首都医科大学三博脑科医院接受迷走神经刺激(VNS)治疗的慢性意识障碍(pDoC)患者。本研究得到当地伦理委员会的批准。所有入选患者入院后均反复、多次的接受昏迷恢复量表修正(CRS-R评分)。研究人员记录了临床特征，包括性别、诊断、病因、手术年龄和意识障碍持续时间。我们还对癫痫的各种特征进行了统计，包括从受伤到第一次发作的间隔时间、发作类型、发作频率以及脑电图中观察到的癫痫样放电的位置。

　　纳入标准：

　　(1)患者根据MRI或CT表现、综合征、EEG和CRS-R评分，经至少两名符合条件的神经科医生诊断为慢性意识障碍(pDoC)；

　　(2)病史中有2次及以上的癫痫发作且脑电图提示存在癫痫样放电；

　　(3)患病时长≥3个月，且连续4周以上意识状态没有进行性改善(外伤病人患病时长≥6个月，且连续8周以上意识状态没有进行性改善)；

　　(4)无严重并发症和手术禁忌症。

　　   

　　排除标准：  

　　(1)患者接受除VNS之外的神经调控疗法，如SCS、DBS等；

　　(2)意识障碍前有基础疾病而导致CRS-R量表不能准确评估的，如耳聋，智力低下；

　　(3)因为各种原因而随访时长不足6m的。

　　   

　　手术操作步骤：  

　　全麻成功后，取仰卧位，头部向右倾斜，头部向下30度。手术区常规消毒，用无菌巾覆盖，手术野暴露在外。在左侧胸锁乳突肌前缘中点处做一个4cm横向切口，切开皮肤、皮下组织和颈阔肌。收缩胸锁乳突肌，暴露颈动脉鞘，暴露迷走神经中部约3厘米，固定电极。刺激电极缠绕在迷走神经周围，导线固定在肌肉上。在左侧腋窝前线上做一个约4cm的纵向切口，皮下切开皮肤，将胸大肌浅筋膜扩大约5×5cm，形成口袋状，植入刺激器，在颈部切口处做一个皮下隧道，将钢丝穿过腋窝切口，与刺激器相连。测试连接良好，设置相应阻抗。皮下组织与皮肤逐层缝合。切口用无菌敷料包裹。 

　　评估：  

　　至少有两名独立且有经验的神经外科医生在入院后、VNS装置激活前(至少入院后一周)和每次随访(即VNS装置植入后1个月、3个月和6个月)，采用CRS-R量表进行评估。根据pDoC的严重程度，可分为以下3种意识状态：(1)植物人状态(VS)——一种无意识觉醒状态，伴有反射性动作；(2)微小意识状态(MCS)——显示非反射性皮层介导行为的波动和可重复的迹象，可分为MCS+、MCS-；根据患者病情进行住院评估、门诊复查评估或电话视频评估。

　　癫痫预后采取国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)癫痫预后标准，ILAE疗效分级：1级:无发作；2级:先兆发作；3级:1-3次/年；4级:≥4次/年至发作减少50%；5级:<发作减少50%至发作增加100%；6级:发作增加>100%。

　　而由于意识障碍的患者可能无法观察到先兆，故本研究中将ILAE 1级与2级合并统计。

　　结果

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　　3 Result  

　　基本数据特征    

　　共有慢性意识障碍病人43例，经纳入标准及排除标准筛选后，符合纳入标准的患者18例(男12例，女6例，平均年龄40.28±13.472岁)，均完成5次CRS-R测量，损伤时间平均为9.56±10.634个月(3 ~ 48个月)。10例VS和8例MCS(6例MCS+、2例MCS-)，均接受左侧VNS治疗。这些患者的特点和术前评估见表1，外伤(66.67%)，出血(27.78%)，1例病毒性脑炎(5.56%)。患者入院时和VNS设备开启前的CRS-R评分来确定基线，对比判断VNS植入手术是否会对患者的意识产生影响。开机前间隔一周以上是为了避免电刺激叠加迷走神经水肿引起的不良反应。我们发现现有的病例并没有显示手术刺激可以改变患者的意识水平。由此，我们将入院时的CRS-R的分数作为的基线。

　　癫痫发作与损伤后间隔时间的中位数为1.75月，从伤后1周内到5月不等。13名患者(72.22%)可以观察到强直性发作(tonic seizures,TS)，8名(44.44%)可见全面强直痉挛发作(generalized tonic-clonic seizures,GTCS)。并且，所有由脑电图捕捉到的癫痫发作均表现为多脑区发作起始。

　　

　　▲表1 18例VNS治疗的患者的基本情况

　　

　　▲表2 18例VNS治疗的患者的癫痫情况

　　刺激参数  

　　术后7天开机，开机参数设置电流0.5 mA，脉宽250μs、频率30 Hz，2周后调整为电流0.75 mA，脉宽250μs、频率30 Hz；4周后调整为电流1.0 mA，脉宽250μs、频率30 Hz。以后根据患者恢复情况及耐受程度调整刺激强度，最大电流强度为2.0 mA。

　　意识恢复与癫痫控制    

　　随访6个月后，共有10例患者的意识状态改善，4/10 VS患者 (40%)和6/8 MCS患者(75%)对VNS有改善，这意味着MCS患者的改善率高于VS患者。此外，MCS患者随访6个月和入院的CRS-R评分差异有统计学意义(p=0.027, Wilcoxon秩和检验)。尽管大多数患者的意识状态在研究结束时保持不变，但一名患者(P13)的意识状态在研究过程中随着CRS-R评分的增加而从VS恢复成为MCS，另一名患者(P7)在研究期间改善为MCS-，但在研究结束时降为VS。根据患者CRS-R评分的折线图，我们发现VNS的疗效与刺激持续时间相关。患者意识的恢复往往体现在一些具体的功能上。在研究期间，18例患者中有7例出现了CRS-R量表听觉亚量表的评分变化。8例MCS患者中6例现了听力功能的波动，占MCS患者总数的75%，在最后一次随访结束时，每一例听觉亚量表有改善的MCS患者均在总分上有改善；然而，只有1名VS患者有改善，仅占VS患者的10%，即只有1/4总分改善的VS患者听力恢复。MCS患者听力功能恢复率明显高于VS患者。此外，6/10的应答者在CRS-R视觉亚量表上有改善。所有患者均无不良事件发生。

　　

　　

　　▲图1 18例pDoC患者的CRS-R折线图

　　

　　表3 18例pDoC患者的听力评分

　　癫痫发作改善情况：

　　13例(72.22%)患者达到ILAE1级或2级，其余5例(27.78%)患者癫痫虽然仍有发作，但发作频率减少均大于50%。值得注意的是，1例患者(P7)有1年服用抗癫痫药物的历史，且在该年期间控制相对较好。然而，随着药物逐渐减少，癫痫没有得到很好的控制，即使后来增加了药物剂量，仍然无效。在6个月随访结束时，通过VNS治疗也获得了一些缓解。VNS治疗并发癫痫患者的癫痫控制率与意识障碍程度无关(p=0.717, Mann-Whitney U检验，Exact Sig.)。

　　结论

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　　4 Conclusion

　　这项回顾性研究提供了一些初步证据，表明VNS可能是治疗pDoC患者的一种可行且安全的方法，也是pDoC患者合并癫痫的合理选择。然而，VNS的参数和刺激方案还有待进一步确定。需要更长的随访时间和更大的患者样本来验证VNS对pDoC患者的疗效。

　　病例展示(P9) 

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　　5 Case presentation (P9)

　　（一）病史情况   

　　病史情况：

　　男性，56岁。6个月前酒后骑摩托车摔倒后意识不清，就诊于当地医院急诊，诊断：脑出血、脑挫裂伤、脑疝，GCS评分：6分。急诊行血肿清除+去骨瓣减压术。术后中昏迷状态，行气管切开，鼻饲。术后第20天可睁眼，不能遵嘱，四肢无自主活动。4个月前行颅骨修补术，术后出现癫痫发作，表现为GTCS，1-2次/月。病人家属自觉近3个月意识状态无改善。

　　抗癫痫药物：

　　左乙拉西坦：750mg 2/日。

　　查体：

　　气管切开状态，鼻饲，双眼可追物，不能遵嘱活动；生命体征平稳，存在周期，双侧瞳孔不等大，左：右=3：4mm，左侧对光反射灵敏，右侧对光反射迟钝。颈软，无抵抗，四肢无自主活动，睡眠期肌张力降低，觉醒期肌张力升高，刺痛不能躲避。

　　感染情况：

　　肺部感染，泌尿系感染。

　　（二）入院检查   

　　01 CRS-R评分：7分   02 MRI：因病人不能耐受，未能完成。   03 CT：示患者右侧半球大面积软化灶，左侧额叶局灶性软化灶   04 脑电图   05 脑干听觉诱发电位   06 体感诱发电位   07 失匹配负波  

　　

　　▲图2 CT示患者右侧半球大面积软化灶，左侧额叶局灶性软化灶

　　

　　▲图3  患者脑电图显示右侧半球背景活动电位减低及广泛慢波活动

　　

　　▲图4 脑干听觉诱发电位检查双侧正常范围内，提示脑电功能尚可

　　

　　▲图5 体感诱发电位：左侧正中神经异常(N20未分化)；右侧正中神经正常范围内，提示右侧传导严重受损

　　

　　▲图6 失匹配负波：可见MMN波形分布于Fz、Cz，潜伏期212ms附近，波幅1.63 uV。α变异率39-42%，提示氧代谢尚可。

　　（三）诊断   

　　持续性植物状态(MCS 6月)

　　肺部感染

　　泌尿系感染

　　颅骨修补术后

　　（四） 诊断依据   

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　　1 患病时间超过6个月，且连续8周以上意识无意识改善。

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　　2 脑干功能良好、左侧大脑皮层与丘脑联系良好。

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　　3 无严重并发症及手术禁忌证者。

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　　4 合并癫痫。  

　　（五）治疗与随访   

　　给予左侧迷走神经刺激术治疗，术后7天开机，术后逐渐调整至刺激电流强度0.75mA，脉宽250μs、频率30 Hz。术后2周，病人意识状态较前改善，可有较少遵嘱活动，CRS-R评分：12。术后3个月，患者意识状态进一步好转，可少量说话，CRS-R评分17分。

　　

　　▲图7 术后2周 意识明显好转，可较少遵嘱活动

　　

　　关宇光

　　主任医师、副教授、硕士生导师

　　首都医科大学三博脑科医院神经外科副主任

　　功能神经外科主任

　　神经外科一病区主任

　　癫痫中心外科主任

　　帕金森病诊疗中心副主任

　　主要进行癫痫病、帕金森病的基础与临床研究，对于难治性癫痫立体定向脑电图定位、各类切除/离断与微创术式的应用与改良、迷走神刺激的应用与调控、全麻下机器人辅助帕金森病DBS植入具有丰富的临床经验，每年完成各类神经外科手术500例以上。获2010年美国神经外科医师协会奖学金及2014年北京市科技新星人才培养计资助。主持及参与国家级、省部级课题16项；发表学术论文93篇，其中通讯/第一作者25篇。 出版专著：《鞍区病变影像诊断与治疗策略》人民卫生出版社。

　　专业特长 癫痫、儿童癫痫、面肌痉挛、三叉神经痛、帕金森、特发性震颤、梅杰综合征、肌张力障碍、舞蹈症、抽动秽语综合征、顽固性疼痛、脑瘫、植物状态促醒等功能神经疾病的诊断与治疗；功能区脑肿瘤、颞叶、海马区脑肿瘤的手术切除；脑面血管瘤病、结节硬化、海绵状血管瘤、Rasmussen脑炎、皮质发育不良等导致癫痫的外科手术治疗。

　　参考文献 略