（五）ADHD（注意力缺陷障碍）和多巴胺之间说不完的故事

　　ADHD（注意力缺陷障碍）的病理机制

　　一、多巴胺功能异常和ADHD的关系

　　ADHD的发病机制尚不清楚，多认为是由于大脑多巴胺功能缺失造成的。

　　由于某类药物对于疾病有效，反过来推测疾病的机理，ADHD的发病机制就是这样被反推的。

　　1.研究发现注意缺陷多动障碍(ADHD)患者纹状体尾侧和腹侧D2受体的表达水平比正常人低, 而且利他林对于这种患者效果更好。

　　2.精神兴奋药苯丙胺（阿德拉）最先被用于治疗ADHD，而且非常有效，该药可以提高大脑中细胞外多巴胺浓度而发挥作用。

　　由于精神兴奋药物能缓解ADHD症状，提示ADHD伴有多巴胺系统功能的异常。究竟是增强还是减弱，目前结果尚不一致。不过药物的实际效应时一致的。

　　利他林具有抑制多巴胺转运体的作用，多巴胺转运体被抑制后，细胞外多巴胺浓度升高，从这一点看，大脑内多巴胺功能低下是ADHD的病因。中脑-边缘-皮质的多巴胺功能低下会引起认知障碍，兴趣缺失，情绪低落。

　　相反观点认为是多巴胺功能亢进引起ADHD，因为ADHD患者有多动的冲动的症状，是因为多巴胺过多引起的，利他林引起多巴胺浓度升高，兴奋突触前的多巴胺D2自身受体，通过负反馈调节使突触前的多巴胺释放减少，从而降低兴奋效应。所以，低剂量的利他林可以让多动的患者变得平静。

　　3.通过对ADHD病人的体液进行分析，可反映多巴胺功能的异常情况。

　　a.多动症明显并且利他林效果好的病人，其脑脊液多巴胺代谢物高香草酸含量较高。

　　b.正电子发射扫描成像（PET）可以直接反应大脑多巴胺运转情况。研究发现，成年人ADHD患者大脑尾核多巴胺功能明显降低，服用利他林后多巴胺增高的程度低于正常人，提示ADHD患者在基础状态时多巴胺释放已经很低，这种改变被认为与患者注意力不集中相关。

　　c.利用PET技术，发现ADHD患者的前额叶皮质的多巴胺重摄取率只有正常人的一半，表面前额叶皮质多巴胺功能缺陷参与ADHD。

　　d.有研究发现ADHD病人多巴胺转运体结合显著加强，这种变化的意义表示，多巴胺神经末梢密度增高，或者多巴胺转运体表达增多。多巴胺转运体结合力增强，会让细胞外多巴胺浓度变低，可能是多巴胺功能传递下降的后果。而利他林等精神兴奋药抑制转运体，转运体失效，无法重摄取多巴胺回到细胞内，细胞外的多巴胺浓度则累积升高，从而达到治疗的目的。

　　二、多巴胺转运体异常和ADHD的关系。

　　1.利用PET技术可以观察到大脑内DAT的密度情况，目前好几项研究表明，ADHD患者脑内DAT密度较正常人增高17%-70%，这包括成人和儿童患者。值得注意的是DAT密度增高并不是ADHD患者特有的，抑郁症患者DAT密度也增高，这可以解释抑郁症和ADHD患者有的症状是相似的。

　　2.应用PET技术证实，苯环利啶（一种类似于利他林的药物）能提高大脑纹状体多巴胺浓度。口服60-90分钟，脑内药物浓度达到峰值，超过50%的DAT被抑制，使得细胞外DA浓度增加。由于多巴胺浓度增高，作用于多巴胺D2自身受体，产生负反馈调节，使得多巴胺释放减少、突触后多巴胺受体介导的兴奋作用减弱，多动的症状得到缓解，患者变得平静。

　　如果把小鼠的多巴胺转运体敲除掉，发现苯环利啶不能提高细胞外多巴胺浓度，这进一步表面苯环利啶依赖于DAT发挥作用。

　　三.前额叶皮质功能异常和ADHD的关系

　　前额叶皮质影响行为控制、注意力集中、工作记忆和情绪控制。ADHD的出现和前额叶皮质功能异常密切相关，因为ADHD的临床症状和前额叶皮质损伤病人的症状相似。

　　1.ADHD的治疗药物利他林和择思达（托莫西汀），都能明显提高患者前额叶皮质多巴胺浓度，提示前额叶皮质多巴胺功能的增强和药物疗效相关。什么原因导致ADHD患者前额叶皮质多巴胺功能发生障碍呢？可能与基因表达异常有关。

　　2.支配前额叶皮质的多巴胺系统对纹状体有间接抑制作用。ADHD患者，前额叶皮质多巴胺功能降低的同时，伴有纹状体多巴胺活动的增强。临床表现就是注意力不集中，而且有多动的情况。

　　通过损毁动物的前额叶皮质多巴胺神经元，或者在前额叶皮质注射多巴胺拮抗剂后，纹状体多巴胺活动增强；而将多巴胺激动剂阿扑吗啡注射入前额叶皮质后，纹状体多巴胺代谢降低，行为活动被抑制。

　　因此，ADHD的形成可能是前额叶皮质多巴胺功能降低，导致纹状体多巴胺功能增强，从而表现为注意力不集中，但是又多动、兴奋的症状。

　　3.前额叶皮质对于注意力的控制至关重要，但是多巴胺转运体（DAT）在前额叶皮质较少，而去甲肾上腺素转运体的表达丰富，所以择思达具有治疗ADHD的作用，因为择思达可以抑制去甲肾上腺素转运体，不仅提高去甲肾上腺素浓度，还增加多巴胺浓度，因为去甲肾上腺素转运体不够专一，不仅可以摄取去甲肾上腺素，还能摄取多巴胺。

　　试验发现，多巴胺转运体敲除的小鼠，前额叶皮质多巴胺摄取并没有变化，而去甲肾上腺素转运体敲除的小鼠，前额叶皮质多巴胺清除发生障碍，表面前额叶皮质区域的多巴胺重摄取主要靠去甲肾上腺素转运体。

　　不管机制如何，药物最终都能通过提高前额叶皮质区域的多巴胺和去甲肾上腺素浓度发挥作用。

　　四、其他因素和ADHD的关系

　　ADHD可能有围产期不良因素的影响，分娩时缺氧是ADHD的危险因素，缺氧会导致神经细胞死亡，而多巴胺神经对缺氧非常敏感。

　　成长环境不良的儿童发病率高，男性ADHD发病率高于女性。

　　五、ADHD和遗传的关系

　　有遗传资料显示，ADHD是一种具有遗传倾向的疾病。

　　DRD4、DRD5、SLC6A3分别编码多巴胺D4、D5和多巴胺转运体。SNAP25是参与突触前囊泡释放多巴胺的重要分子，它的作用锚定囊泡，如果把囊泡比喻为船的话，SNAP25就好像一个锚。这些基因异常与ADHD有一定相关性。

　　

　　1. SLC6A3基因突变，会导致多巴胺转运体增加，引起多巴胺清除增加，细胞外多巴胺浓度降低。

　　2. DRD4基因突变，表达的多巴胺受体对多巴胺的敏感性较正常的多巴胺D4低，引起的细胞效应也较低。而利他林等精神类药物间接兴奋了ADHD病人动能降低的多巴胺D4受体。

　　3. 很多研究都发现DRD4基因突变，与ADHD具有较强的相关性，但尚未证实具体机制。

　　4. SNAP25基因缺陷，导致SNAP25分子表达降低，引起囊泡释放递质障碍，包括多巴胺、去甲肾上腺素等。

　　SNAP25基因敲除的小鼠，行为表现出过度活跃，给与苯丙胺后可缓解症状，由此可见SNAP25基因缺陷与ADHD的症状相关。

　　5.多巴胺转运体基因敲除小鼠模拟ADHD症状

　　多巴胺转运体（DAT）基因敲除小鼠，在行为上表现为过度活跃，对新环境的适应时间长，而且有记忆缺失。

　　多巴胺转运体（DAT）基因敲除小鼠，体外实验显示，细胞外多巴胺清除速率降低300倍，但是大脑内有代偿机制，神经末梢释放的多巴胺会减少，使得大脑内细胞外多巴胺浓度为正常大鼠的5倍。突触后多巴胺D1和D2受体密度没有明显变化，但突出前多巴胺D2受体明显减少。给与丙苯胺或者多巴胺D2受体激动剂，DAT基因敲除小鼠的多动行为明显减轻。因此，小鼠的异常行为和细胞外多巴胺浓度持续增高有关，而多巴胺激动剂缓解其症状的机制和兴奋多巴胺D2自身受体有关，负反馈机制引起突触前释放的多巴胺减少。

　　总结起来，ADHD的病因可能是：

　　1.大脑纹状体多巴胺D2受体的表达水平比正常人低，表现就是缺乏兴趣、快感缺失。

　　2.中脑-边缘-皮质通路的多巴胺释放比较低。

　　3.大脑多巴胺转运体密度增加，细胞外多巴胺总是维持在低浓度水平。

　　4.前额叶皮质和纹状体有抑制作用，一个变弱，一个就会变强。前额叶皮质受损，多巴胺功能降低，导致纹状体多巴胺功能增强，从而表现为注意力不集中，但是又多动、兴奋的症状。

　　针对以上原因，研发不同的药物治疗ADHD