手术治疗Ⅰ期肺腺癌远期结果的倾向性评分匹配研究

　　

　　胡博潇1，刘博2，许世广2，刘星池2，徐惟2，王希龙2，薛家龙2，李旭2，龚小康2，王述民2

　　1. 大连医科大学 北部战区总医院 研究生培养基地（沈阳 110016）；2. 北部战区总医院 胸外科（沈阳 110016）

　　通信作者：王述民，Email：sureman2003congo@163.com

　　关键词：达芬奇机器人手术系统；肺腺癌；生存状况；无进展生存状况；倾向性评分匹配

　　引用本文：胡博潇，刘博，许世广，刘星池，徐惟，王希龙，薛家龙，李旭，龚小康，王述民. 达芬奇机器人与电视胸腔镜辅助手术治疗 Ⅰ期肺腺癌远期结果的倾向性评分匹配研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27(3): 284-289. doi: 10.7507/1007-4848.201910061

　　摘   要

　　目的　比较Ⅰ期肺腺癌机器人手术（robot-assisted thoracic surgery，RATS）与电视胸腔镜手术（video-assisted thoracic surgery，VATS）的疗效差异。

　　方法　纳入 2012 年 1 月至 2018 年 12 月 291 例患者，并分为两组：RATS 组， 125 例；VATS 组， 166 例；用倾向性评分匹配后得出 114 对数据：RATS 组男 45 例、女 69 例，年龄（62±9）岁；VATS 组男 44 例、女 70 例，年龄（62±9）岁。比较两组总生存率（OS）和无病生存率（DFS）的差异，进行单变量和多变量分析。

　　结果　RATS 组与 VATS 组术中出血量、术后胸腔引流量、术后带管时间及住院时间差异无统计学意义（P>0.05）。RATS 比 VATS 能清扫更多的淋巴结（P=0.00）。RATS 组与 VATS 组 1 年、3 年和 5 年生存率、平均生存时间差异均无统计学意义（P<0.05）。RATS 组 1 年无病生存率（94.1% vs. 95.6%）、3 年无病生存率（92.6% vs.75.2%）、5 年无病生存率（92.6% vs.68.4%）及平均无病生存时间［（78± 2）个月 vs.（63±4）个月］明显优于 VATS 组（P<0.05）。单因素分析结果显示，淋巴结清扫组数是患者生存状况的影响因素。患者无病生存状况的影响因子包括手术方式、肿瘤直径、淋巴结清扫组数、淋巴结清扫数量。多因素分析显示生存状况与无进展状况均无独立影响因素。

　　结论　RATS 治疗Ⅰ期肺腺癌患者术后生存状况与 VATS 手术无差异，RATS 拥有更好的无病生存状况。

　　正   文

　　世界上最常见的恶性肿瘤是，也在肿瘤死因中位居榜首，CALOOCAN 的数据显示，2018 年全世界新发肺癌病例占所有新发肿瘤病例的 11.6%，位居第一[1]。随着医疗技术的发展，我们可用于肺癌治疗的方式有很多，但是对于早中期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）而言， 首选治疗方案依然是外科手术，被认为是治疗早中期 NSCLC 的金标准[2]。近年来，随着外科医生的不断学习与摸索，作为微创外科手术的领军，达芬奇机器人手术（robot-assisted thoracic surgery，RATS）在胸外科领域的应用已经越来越广泛。但目前在早期 NSCLC 的治疗中，与电视胸腔镜手术（video-assisted thoracic surgery，VATS）相比是否具有优势还未有定论。近年随着吸烟行为的改变以及烟草控制的加强，肺鳞癌发病率呈逐年下降趋势，原发肺腺癌发病率逐渐增加，现已成为临床研究热点[3]。因此我们回顾Ⅰ期腺癌患者同期行 RATS 与 VATS 手术术后的临床数据，并使用倾向评分匹配（PSM），通过使用多变量逻辑回归模型在众多基线变量上对患者进行匹配，减少混杂因素带来的偏倚[4]。

　　1   资料与方法

　　1.1   临床资料和分组

　　共纳入 2012 年 1 月至 2018 年 12 月在我科行肺癌根治术后患者 291 例。纳入标准：（1）术前临床症状有胸闷、胸痛，咳痰，咳血；（2）影像学检查胸部 X 线片或胸部 CT 示肺内结节或占位，且无远处转移；（3）术后病理检查为腺癌、无肿瘤淋巴结-转移（tumor-node-metastasis，TAM）（第 8 版）分期Ⅰ期；（4）患者接受肺叶切除术；（5）术前未进行诱导治疗。根据手术方式将患者分为两组：RATS 组 （125 例）和VATS 组（166 例）。两组其它临床资料差异无统计学意义。

　　1.2   手术方法

　　VATS 组：手术在全身麻醉下进行，患者取健侧卧位，在腋中线第 7 或 8 肋间作 1.5 cm 切口置入胸腔镜镜头，腋前线第 4 或 5 肋间切 3～5 cm 小口作操作口。RATS 组：取健侧头高脚底折刀位，我们取用的 3 号臂入路，于腋后线第 7 或 8 肋间切 1.5 cm 小口置入机器人镜头，腋前线第 5 肋间和肩胛线第 7 或 8 肋间分别切 1 cm 小口作操作臂口，腋中线第 7 肋间切 3 cm 小口作辅助操作口。如果术前病理或术中快速冰冻病理检查回报为恶性，则均行肺叶切除加系统淋巴结清除术， 右侧清扫第 2～4 组、第7～12 组淋巴结，左侧清扫第 2～12 组淋巴结。

　　1.3   随访

　　随访从患者术后 1 个月起始，截至 2018 年 12 月。总生存（overall survival，OS）时间为患者术后 1 个月至患者因肿瘤而死亡的时间、无病生存（disease free survival，DFS）时间为患者术后 1 个月到复发的时间。术后通过门诊复查、电话等方式进行随访。随访内容为患者的生存、复发情况、复查的检查结果及症状等。术后两年内对患者每 3 个月行电话随访 1 次，之后每 6 个月随访 1 次直至病故。随访终点前出现死亡或复发记为结局事件，中途失访或至随访终点时间仍未出现结局事件纳入删失值，最终计算累积生存率。

　　1.4   统计学分析

　　采用 SPSS24.0 统计软件。患者数据在进行 PSM 前对相关的性别、年龄、TNM 期、分化程度、吸烟史以 1∶1 的比例和 0.01 的卡尺距离进行匹配，无需更换。倾向分数匹配创建以一种近似随机化效果的方式治疗组，因此部分消除了非随机分配治疗的偏倚。OS 和 DFS 使用 Lapland 方法进行估计，并在整个队列中使用单变量和多变量 Cox 比例风险模型进行组间比较。连续性变量和分类变量分别以秩和检验及卡方检验法计算生存率并绘制生存曲线。P<0.05 为差异有统计学意义。

　　1.5   伦理审查

　　此研究通过我院伦理审查，批准号：伦审 k（2019）51 号。

　　2   结果

　　2.1   倾向性评分匹配的结果

　　以年龄、性别、吸烟史、分化程度、TNM 分期进行倾向性分数匹配创建，卡尺为 0.01，成功配对 114 对，匹配后两组的基线特征具有可比性；见表 1。

　　表1　匹配前后各影响因素基线对比（例/）

　　

　　2.2   倾向性评分匹配后的数据分析

　　术中出血量、术后 24 h 引流量 RATS 组少于 VATS 组（P<0.05）。两组术后 48 h 胸腔引流量、术后胸腔引流管留置时间及术后住院时间差异无统计学意义（P>0.05）。从术中淋巴结清扫组数及淋巴结清扫总量上比较，RATS 组优于 VATS 组（P<0.05）；见表 2。

　　表2　两组患者术后情况比较（）

　　

　　RATS 组与 VATS 组生存状况差异无统计学意义（P>0.05）；见图 1。RATS 组无病生存状况明显优于 VATS 组（P<0.05）；见图 2。

　　

　　图1　单因素分析相关的总生存曲线

　　a：不同手术方式的总生存曲线，刻度标记代表删失数据；b：不同淋巴结清扫数量的总生存曲线，刻度标记代表删失数据；c：不同淋巴结清扫组数的总生存曲线，刻度标记代表删失数据

　　

　　图2　Cox 回归分析相关的无病生存时间曲线

　　a：不同手术方式的无病生存曲线，刻度标记代表删失数据；b：不同淋巴结清扫数量的无病生存曲线，刻度标记代表删失数据；c：不同淋巴结清扫组数的无病生存曲线，刻度标记代表删失数据

　　2.3   术后生存状况分析

　　生存状况单因素分析结果显示，RATS 组及 VATS 组术后生存状况比较，RATS 组明显与 VATS 组相当（P=0.520）；单因素分析显示淋巴结清扫组数为术后生存状况的预后影响因子；见表 3。术后生存状况多因素分析结果显示，将各变量带入 Cox 回归模型显示，生存状况无独立风险因素。

　　表3　患者术后生存状况的单因素分析

　　

　　2.3.1   术后无进展生存状况单因素分析

　　RATS 组术后无病生存状况明显优于 VATS 组（P<0.05）。单因素分析显示手术方式、肿瘤直径、淋巴结清扫组数、淋巴结清扫数量为术后无病生存状况的预后影响因子；见表 4。

　　表4　术后无病生存状况的 Cox 回归分析

　　

　　2.3.2   术后无进展生存状况多因素分析

　　将各变量带入 Cox 回归模型显示，术后生存状况无独立风险因素。

　　３   讨论

　　随着电子计算机断层扫描（computer tomography）影像学技术的发展及人们健康意识的增强，高危人群的筛查导致早期肺癌的患者大幅度增加[5]。因此，有 20% 的 NSCLC 被诊断为早期，而肺腺癌占 NSCLC 的 70%[3]。手术是治疗早期疾病患者最有效的方法。在过去的 20 年里，微创手术发展迅速。目前，胸腔镜肺叶切除术被认为是治疗 NSCLC 最具代表性的微创肺叶切除术[6]。研究已经证明相比于早期 NSCLC 的传统开胸手术方法，VATS 在缩短住院时间、减轻术后短期疼痛及减少并发症方面优势明显，甚至生存率更高[7]。但VATS 只有二维视图，相机抖动和仪器的自由度较低，导致陡峭的学习曲线阻碍了其广泛使用[5, 8]，因而，RATS 应运而生。中国 2015 年只有大约 30 台机器人手术设备，2016 年就有超过 50 台。现代医疗重视患者快速康复的概念，RATS 等微创手术吸引了外科医生的兴趣。由于具有三维光学、稳定的摄像平台和灵活的仪器，RATS 在 NSCLC 手术切除中的应用越来越广泛。Kent 等[9]分析了 33 095 例接受开放式或 VATS 或机器人肺叶切除术的患者的数据，发现 RATS 组死亡率、住院时间和总并发症率显著降低。最新美国国立综合网络（NCCN） 指南建议，应尽可能为所有患者提供微创治疗方法[10]。而先进的 RATS 作为精准微创手术的领航者是首选。然而，以往大多数关于机器人肺叶切除术治疗 NSCLC 的研究集中在短期结果上，如技术可行性、手术并发症和成本问题；此外，长期临床结果数据有限，RATS 与其它更常用的手术（如 VATS 和 开胸手术）之间的生存率比较仍然缺乏。因此，评估早期 NSCLC 患者接受 RATS 的长期结果，尤其是与 VATS 和开放手术相比，具有相当大的临床意义。

　　达芬奇系统经过多年的发展，已发展成为具有三维高精度的各种模型。定义视觉，图像放大 10 倍，仪器自由度 7 度，生理性手震颤过滤，在手术精细操作方面具有优势[11]。在以前的研究中，曾有研究报道 RATS 治疗早期 NSCLC 的长期肿瘤学结果。然而这些研究并没有与 VATS 或开胸术式的患者比较[12]。在本研究中，我们使用倾向性评分匹配数据库比较了临床Ⅰ期 NSCLC 肺腺癌患者行 RATS、VATS 肺叶切除术的长期生存率和术后结局。倾向性评分匹配后的 114 对数据的结果表明，在临床Ⅰ期肺腺癌患者中，RATS 组与 VATS 组术中出血量、术后引流量比较，RATS 组均少于 VATS 组（P<0.05）。同时 RATS 在清扫淋巴结方面更加彻底（P=0.00）。这可能与机器人的精细操作系统有关。从术后 OS 状况分析与手术方式无关（P>0.05）。但平均生存时间 RATS 要优于 VATS。从术后 DFS 状况分析，采用 RATS 的患者比采用 VATS 的患者具有更好的 DFS（P<0.05）。这可能与 RATS 淋巴结清扫更彻底有关。2006 年欧洲胸科医生协会（European Society of Thoracic Surgeons，BESTS）发布的指南指出：无论采取何种术式，针对可切除的 NSCLC 均应进行系统的淋巴结清扫[13]。纵隔淋巴结状态是早期 NSCLC 手术切除后最重要的预后因素[14]。所以术中淋巴结清扫显得尤为关键，其既可以清除已有转移的淋巴结，也阻断了淋巴结转移途径[15-16]，从而降低患者术后复发的风险。虽然单从 OS 状况分析，RATS 与 VATS 手术治疗Ⅰ期肺腺癌的效果无明显差异，但 DFS 的优势随着时间的延长将对患者术后的生存状况产生影响。

　　本研究在某些方面依然有些许不足。首先，虽然倾向性评分匹配是为了减少组间的选择偏倚，但由于研究为回顾性研究，偏倚也可能存在。例如，在不同的机构之间，淋巴结切除的程度可能因为对淋巴结解剖领域的认知和个体外科医生的技能水平与专业知识的高低存在很大的差异[18-19]；其次由于具有回顾性，组间监测的时间点可能不一致，同时腺癌后续治疗也会存在差异，这些都可能影响生存结果的比较。希望以后能有更长的随访时间来更新未来的生存结果。我们认为随着机器人手术案例的增多，生存数据规模的增大，我们会看到更明确的结果。

　　参考文献略。

　　（本文封面图片来自网络，如侵删）

　　原标题：达芬奇机器人与电视胸腔镜辅助手术治疗Ⅰ期肺腺癌远期结果的倾向性评分匹配研究